Efficacia e sicurezza di due regimi terapeutici combinati di nivolumab e ipilimumab in pazienti con dMMR e/o carcinoma colorettale metastatico MSI (NIPISAFE)

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato del paziente firmato e datato e disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per la durata dello studio,
2. Età ≥ 18 anni,
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) di 0, 1 o 2,
4. Adenocarcinoma colorettale confermato istologicamente o citologicamente,
5. Malattia avanzata o metastatica documentata non adatta alla resezione chirurgica completa,
6. Almeno una lesione misurabile valutata mediante TAC o risonanza magnetica (MRI) secondo RECIST v1.1 e fattibilità di valutazioni radiologiche ripetute. I partecipanti con lesioni in un campo precedentemente irradiato come unico sito di malattia misurabile potranno iscriversi a condizione che le lesioni abbiano dimostrato una chiara progressione e possano essere misurate con precisione,

7. Stato tumorale di riparazione del disadattamento carente (dMMR) e/o instabilità dei microsatelliti (MSI) definito da:

   • Perdita dell'espressione della proteina MMR utilizzando l'immunoistochimica con quattro anticorpi (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 e anti-PMS2) Nota Bene (NB): in caso di perdita di una sola proteina, è necessario avere la reazione a catena della polimerasi (PCR)
   • e/o ≥ due marcatori instabili mediante reazione a catena della polimerasi pentaplex (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 e NR-27), NB: se due marcatori instabili nel pannello pentaplex, è necessario presente conferma dello stato dMMR mediante immunoistochimica o un confronto del test PCR del tumore con tessuto normale abbinato.

   NB: l'accordo dello sponsor (GERCOR) è obbligatorio per includere il paziente (la cartella del paziente sarà verificata per confermare lo stato di MSI/dMMR prima dell'inclusione [un fax anonimo] e la conferma dell'assegnazione di un paziente sarà inviata per posta allo sperimentatore entro 24 ore),

8. Nessuna o una precedente linea di trattamento sistemico per la malattia metastatica:

   • Nessun precedente trattamento sistemico; se il paziente ha ricevuto una terapia neoadiuvante/adiuvante, questa terapia deve essere completata > 6 mesi prima della diagnosi di malattia metastatica o ricorrente,
   • Massimo una linea precedente di trattamento sistemico; se il paziente ha ricevuto una precedente linea di terapia sistemica nel contesto metastatico e ha manifestato progressione o il paziente ha ricevuto terapia neoadiuvante/adiuvante e ha manifestato recidiva entro ≤ 6 mesi dopo il completamento della terapia,
9. Disponibilità di un campione tumorale rappresentativo per la ricerca traslazionale esplorativa; campioni di tessuto tumorale, blocco di tessuto fissato in formalina, incluso in paraffina (FFPE) o sezioni di tessuto tumorale non colorato (minimo 30 vetrini caricati positivamente) dal sito primario o metastatico devono essere inviati al laboratorio centrale,

10. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

    - Stato ematologico: Globuli bianchi > 2000/µL; Neutrofili > 1500/µL; Piastrine > 100.000/µL; Emoglobina > 9,0 g/dL;

    - Funzionalità renale adeguata: livello di creatinina sierica < 150 µM;

    - Funzionalità epatica adeguata: bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore normale (ULN); Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 x ULN; Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN; Aspartame aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 x ULN; Tempo di protrombina (PT)/International normalized ratio (INR) e PT parziale (PTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che i partecipanti non stiano ricevendo una terapia anticoagulante e il loro INR sia stabile e all'interno dell'intervallo raccomandato per il livello desiderato di anticoagulante,

11. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio,
12. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e nei 5 mesi successivi. I maschi dovrebbero usare i preservativi durante il trattamento e nei 7 mesi successivi,
13. Registrazione in un sistema sanitario nazionale ( "Protection Universelle Maladie" (PUMa) inclusa).

Criteri di esclusione:

1. Metastasi cerebrali note o metastasi leptomeningee,
2. Persistenza di tossicità correlate a precedenti chemioterapie di grado > 1 (NCI CTCAE v5.0; ad eccezione di alopecia, affaticamento o neuropatia sensoriale periferica, che può essere di grado 2),
3. Terapia antitumorale non pianificata concomitante (ad es. chemioterapia, terapia a bersaglio molecolare, radioterapia, immunoterapia),
4. Procedura chirurgica maggiore nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio,
5. Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD1, anti-morte programmata (PD)-L1, anti-PD-L2, anti-citotossico associato ai linfociti T (CTLA)-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente mirato alle cellule T percorsi di co-stimolazione o checkpoint immunitario, compresa una precedente terapia con vaccini antitumorali o altri agenti antitumorali immunostimolatori,
6. - Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale, terapia biologica o immunologica nei 28 giorni precedenti il ​​trattamento in studio,
7. Impossibilità di sottoporsi al follow-up medico dello studio per motivi geografici, sociali o psichici,
8. Pazienti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. È consentito l'arruolamento di pazienti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno,
9. Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite,
10. - Pazienti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla randomizzazione. Steroidi per via inalatoria o topica e dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg al giorno di prednisone o equivalente sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva,

11. Precedente tumore maligno attivo nei 3 anni precedenti, ad eccezione di:

    • Tumori localmente curabili che sono stati apparentemente curati (ad es. carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella);
    • Cancro non colorettale correlato alla sindrome di Lynch in remissione completa da > 1 anno;
12. Infezione attiva da virus dell'epatite B (definita come test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] prima della randomizzazione) (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Sono idonei i pazienti con infezione da HBV pregressa o infezione da HBV risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e un test anticorpale positivo per l'antigene core dell'epatite B). I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se il test della reazione a catena della polimerasi è negativo per l'acido ribonucleico dell'HCV.
13. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organi solidi,
14. Qualsiasi disturbo medico grave o incontrollato che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, compromettere la capacità del partecipante di ricevere la terapia del protocollo o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio,
15. Allergia/ipersensibilità nota a qualsiasi componente degli agenti dello studio,
16. Somministrazione di un vaccino vivo (attenuato) entro 28 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio di cui è nota la necessità di questo vaccino durante il trattamento,
17. Paziente sotto tutela o tutela o sotto la protezione della giustizia.