复发性胃腺癌的个性化靶向免疫治疗方案 (IMMUNOGAST) (IMMUNOGAST)
在复发性晚期/转移性胃腺癌患者中评估个性化靶向免疫治疗方案的伞式 2 期试验
对于在含铂和氟嘧啶的一线化疗后进展的晚期/转移性胃腺癌患者，报告的二线治疗是：1）紫杉醇联合雷莫芦单抗（总反应率（ORR）= 25％；中位无进展生存期（PFS ) = 2.9 个月；中位总生存期 (OS) = 5.9 个月），或单独使用紫杉醇（ORR = 14%，中位 PFS = 2.9 个月；中位 OS = 5.9 个月）； 2) 多西紫杉醇（ORR = 7%，中位 OS = 5.2 个月）或 3) 伊立替康（ORR = 0%，中位 OS = 4.0 个月）。
这些数字表明这种疾病的预后很差，并且对创新治疗策略的医疗需求未得到满足。
癌症基因组图谱 (TCGA) 描绘了胃腺癌的基因组景观，并确定了 4 种亚型：
- Epstein-Barr 病毒 (EBV) 肿瘤阳性 (8%)，显示反复出现的 PIK3CA 突变、极端 DNA 高甲基化以及 JAK2、ErbB2、PD-L1 和 PD-L2 的扩增；
- 微卫星不稳定肿瘤 (MSI-high) (22%)，显示突变率升高，包括编码可靶向致癌信号蛋白的基因突变（PIK3CA、ErbB2、ErbB3 和 EGFR）；
- 基因组稳定的肿瘤 (20%)，富含弥漫性组织学变异和 RHOA 突变或涉及 RHO 家族 GTP 酶激活蛋白的融合；
- 染色体不稳定的肿瘤 (50%)，显示出明显的非整倍体和受体酪氨酸激酶和 VEGFA 的局灶性扩增。
大多数弥漫型胃腺癌被归类为基因组稳定的肿瘤。 该癌症亚组约占胃腺癌的 20% 至 30%，与特别差的预后和化疗耐药性有关。 最近报道了弥漫型胃腺癌的蛋白质组学景观。
Pembrolizumab 是一种抗 PDL1 药物，于 2017 年 9 月获得 FDA 加速批准，在之前接受过 1 或 2 线化疗的胃腺癌患者中表现出有希望的活性（ORR = 11.6%， 中位 PFS = 2.0 个月，中位 OS = 5.6 个月），尤其是在 PDL1 阳性肿瘤患者中（ORR = 22.7%）。 MSI 高肿瘤患者的肿瘤反应特别高 (ORR = 57.1%)。 然而，最近在媒体上发布的 III 期 KEYNOTE-061 试验 (NCT02370498) 的初步结果表明，派姆单抗在 592 名晚期胃癌或胃食管交界处腺癌患者中并不优于紫杉醇，这些患者在铂类和氟嘧啶一线治疗后疾病进展双联疗法（OS 的风险比 (HR) 为 0.82（95% 置信区间 = 0.66-1.03； 一侧 P = .042) （http://www.ascopost.com/News/58377）。
这些结果表明，尽管免疫疗法非常有前途，但应将免疫疗法与其他药物联合使用，以便对胃腺癌患者完全有效。
我们提出了一种基于分子特征的策略来选择与 atezolizumab（一种抗 PDL1 药物）相关的药物，用于接受过治疗的晚期胃腺癌患者：
- EBV 阳性肿瘤或微卫星不稳定肿瘤 (30%) 患者将接受 atezolizumab 和 ipatasertib 治疗。
- 基因组稳定的肿瘤患者 (20%) 将接受 atezolizumab 联合贝伐珠单抗治疗。
- 染色体不稳定的肿瘤患者 (50%) 将接受 atezolizumab 联合贝伐珠单抗治疗。
预期结果：
IMMUNOGAST 试验将提供关于胃腺癌生物分子特征的临床可行性数据，用于常规治疗调整。 此外，它应该根据临床疗效生成有关根据分子亚型调整联合免疫疗法的相关性的信息。 最后，转化研究项目的成果应该提供关于疗效和肿瘤免疫基因空间表达之间关系的重要数据，以及肿瘤和循环突变负荷。 这些结果可能有助于确定未来测试组合的最佳候选者。
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Dijon、法国、21000
- Dijon - Centre Georges-François Leclerc
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Lyon、法国、69003
- HCL - Hôpital Edouard Herriot
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Marseille、法国、13385
- APHM - Hôpital La Timone
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Paris、法国、75010
- Aphp - Hopital Saint-Louis
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Paris、法国、75013
- Aphp - Hopital Pitie Salpetriere
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Pessac、法国、33604
- BORDEAUX - Hôpital Haut-Levêque
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Pierre-Bénite、法国、69495
- HCL - Centre Hospitalier Lyon Sud
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Toulouse、法国、31059
- Toulouse - Iuct Rangueil-Larrey
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
组织学和/或细胞学记录的复发性晚期/转移性胃癌或胃食管交界处腺癌*以前接受过基于铂和氟嘧啶的方案治疗。
* 过表达 HER2 的胃癌或胃食管交界处腺癌之前应该接受过曲妥珠单抗治疗，除非存在禁忌症。
- 18岁以上的患者
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态≤ 1 的患者
- 患者必须有疾病进展记录
- 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 患有可测量疾病的患者
- 可接近的肿瘤病灶（原发灶或转移瘤）用于试验专用肿瘤活检。
- 治疗第 1 天前 28 天内通过超声心动图（echo）或多门采集（MUGA）扫描左心室射血分数（LVEF）≥ 50%。
- Child-Pugh A 级
患者必须具有正常的器官和骨髓功能：
- 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,500/μL，血小板 ≥ 100,000/μL，血红蛋白 ≥ 9 g/dL
- 总胆红素 ≤ 1.5 ULN，除了记录有吉尔伯特综合征的受试者，AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 机构 ULN，血清碱性磷酸酶 ≤ 2.5 x ULN。 骨转移患者：碱性磷酸酶 ≤ 5 x ULN。
- 白蛋白 > 2.5 毫克/分升。
- 由 CKD-EPI 方程（或参考方法，如碘海醇或同位素技术）确定的肾小球滤过率 ≥ 60 mL/min。
- 蛋白尿 < 2+ 的尿液试纸。 如果尿液试纸 ≥ 2+，则 24 小时尿液必须在 24 小时内证明 < 1 g 蛋白质。
- 正常血压或充分治疗和控制高血压（收缩压≤ 140 mmHg 和/或舒张压≤ 90 mmHg）。
- 有生育能力的女性患者必须在开始方案治疗后 8 天内进行血清妊娠试验阴性。
- 有生育能力的女性患者必须同意在治疗期间和最后一次研究药物给药后的 6 个月内使用失败率低（每年 < 1%）的避孕方法。
- 有生育能力的男性患者必须同意在治疗期间和最后一次研究药物给药后的 6 个月内使用失败率低的避孕方法。
- 患者能够理解并遵守方案，并签署知情同意书。
- 参加社会保险制度的患者。
排除标准：
- 先前治疗的残留毒性≥1级，脱发或周围神经病变≤2级除外
- 入组前 28 天内接受过放射治疗，如果患者从所有副作用中恢复，则姑息性放射治疗除外
- 先天性出血风险，或获得性凝血病，或治疗性抗凝治疗（低分子肝素除外）。
- 入组前3个月内活动性消化道出血
- 使用一种实验药物、其他免疫检查点抑制剂抗癌药物（抗 PD1、抗 PDL1、抗 CTLA4 等）或雷莫芦单抗预处理的患者。
- 不受控制的高胆固醇或甘油三酯等级 ≥ 2
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、不受控制的心律失常、充血性心力衰竭-纽约心脏协会 III 级或 IV 级、活动性缺血性心脏病、既往心肌梗死六个月、未控制的糖尿病、在前 6 个月内诊断出胃或十二指肠溃疡、慢性肝病或肾病，或严重营养不良。
- 根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI-CTCAE) v.5.0，当前 ≥ 3 级周围神经病变
- 活动性，第二种可能危及生命的癌症
- 最近 5 年内的其他恶性肿瘤，除了：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈的宫颈原位癌、导管原位癌 (DCIS)。 具有 5 年多前诊断出的局部恶性肿瘤病史的患者可能符合条件，前提是他完成了她的辅助全身治疗并且没有复发或转移性疾病。
活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征 [肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：
- 白斑或脱发患者
- 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
- 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
- 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只有在咨询研究医生后
- 第 1 周期第 1 天前 28 天内进行大手术
- 第 1 周期第 1 天需要静脉注射抗生素的活动性感染
- 需要长期全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制药物的医疗状况。 例如，应排除需要全身性类固醇或免疫抑制剂的自身免疫性疾病患者。 替代疗法（例如甲状腺素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
- 有症状的内在肺部疾病或肺部肿瘤广泛受累，导致静息时呼吸困难
- 患者的人类免疫缺陷病毒 (HIV)、HepBsAg 或 HCV RNA 呈阳性。
- 在计划开始研究治疗后 28 天内接种活疫苗
- 过去 6 个月内有腹瘘、胃肠道穿孔和/或腹腔内脓肿病史
- 需要胰岛素的 I 型或 II 型糖尿病病史
- 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白或中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞蛋白或洛哌丁胺药物或赋形剂有严重过敏、过敏或其他超敏反应史
- 已知对 atezolizumab、bevacizumab 或 ipatasertib 的任何成分过敏
- 参与其他可能干扰试验药物疗效的介入性临床研究
- 先前使用其他免疫刺激性抗癌药治疗时有严重或危及生命的皮肤不良反应史
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：EBV 阳性肿瘤或微卫星不稳定肿瘤患者（第 1 组）
Atezolizumab IV（每 3 周 1200 毫克）+ Ipatasertib 片剂（连续每天 400 毫克）。
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Atezolizumab IV（每个 21 天周期的第 1 天 1200 mg）和 Ipatasertib PO（连续每天 400 mg，从第 1 个周期的第 1 天开始）。
给予治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。
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实验性的：基因组稳定肿瘤患者（第 2 组）
Atezolizumab IV（每 3 周 1200 mg）+ Bevacizumab IV（每 3 周 15 mg/kg）。
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Atezolizumab IV（每个 21 天周期的第 1 天 1200 mg）和 Bevacizumab IV（每个 21 天周期的第 1 天 15 mg/kg）。
给予治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。
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实验性的：染色体不稳定的肿瘤患者（第 3 组）
Atezolizumab IV（每 3 周 1200 mg）+ Bevacizumab IV（每 3 周 15 mg/kg）。
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Atezolizumab IV（每个 21 天周期的第 1 天 1200 mg）和 Bevacizumab IV（每个 21 天周期的第 1 天 15 mg/kg）。
给予治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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客观反应率
大体时间：通过预期的治疗持续时间，平均 27 周，最长 2 年（估计）
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客观反应率，使用 iRECIST，定义为经历完全反应或部分反应的患者百分比，作为他们在整个治疗期间的最佳肿瘤反应
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通过预期的治疗持续时间，平均 27 周，最长 2 年（估计）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总生存期
大体时间：从纳入日期（第 -28 天到第 0 天）到死亡日期或到研究结束或在补充研究中（收集生命状态和死亡日期，每 3 个月一次，持续 5 年）研究结束
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将从纳入日期到死亡日期或研究结束或在补充研究中测量总生存期 (OS)（以收集存活患者的生命状态和死亡日期，每 3 个月一次，持续 5 年在研究结束时）。
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从纳入日期（第 -28 天到第 0 天）到死亡日期或到研究结束或在补充研究中（收集生命状态和死亡日期，每 3 个月一次，持续 5 年）研究结束
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无进展生存期
大体时间：从纳入日期（第 -28 天到第 0 天）到疾病进展或死亡或研究结束的日期，最长 52.5 个月
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将根据 iRECIST 标准评估无进展生存期 (PFS)。
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从纳入日期（第 -28 天到第 0 天）到疾病进展或死亡或研究结束的日期，最长 52.5 个月
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安全性、治疗相关的不良事件
大体时间：最后一次实验治疗后 100 天
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与治疗相关的不良事件定义为在整个研究过程中观察到的不良事件的性质、数量和等级，并使用 NCI-CTCAE v.5.0 标准进行评估。
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最后一次实验治疗后 100 天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Benoit YOU, MD、Service d'Oncologie Médicale - Centre Hospitalier Lyon Sud
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 69HCL19_0153
- 2020-000297-17 (EudraCT编号)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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