Regímenes personalizados basados ​​en inmunoterapia dirigida en adenocarcinoma GASTric recurrente (IMMUNOGAST) (IMMUNOGAST)

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinomas* de la unión gastroesofágica o gástricos avanzados/metastásicos documentados histológica y/o citológicamente tratados previamente con un régimen basado en platino y fluoropirimidina.

  * Los adenocarcinomas gástricos o de la unión gastroesofágica que sobreexpresen HER2 deberán haber sido tratados previamente con trastuzumab, salvo contraindicación.

• Pacientes mayores de 18 años
• Pacientes con estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Los pacientes deben tener una progresión documentada de la enfermedad.
• Pacientes que tienen enfermedad medible de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1
• Lesión tumoral accesible (lesión primitiva o metástasis) para biopsia tumoral específica de prueba.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % por ecocardiograma (eco) o escaneo de adquisición multigated (MUGA) dentro de los 28 días antes del día 1 de tratamiento.
• Child-Pugh clase A

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/μL, plaquetas ≥ 100 000/μL, hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 ULN excepto sujetos con síndrome de Gilbert documentado, AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN institucional, fosfatasa alcalina sérica ≤ 2,5 x ULN. Pacientes con metástasis óseas: fosfatasa alcalina ≤ 5 x LSN.
  • Albúmina > 2,5 mg/dL.
  • Tasa de filtración glomerular ≥ 60 mL/min determinada por la ecuación CKD-EPI (o metodología de referencia como Iohexol o técnica isotópica).
  • Tira reactiva de orina para proteinuria < 2+. Si la tira reactiva de orina es ≥ 2+, la orina de 24 horas debe mostrar < 1 g de proteína en 24 horas.
  • Presión arterial normal o hipertensión arterial adecuadamente tratada y controlada (PA sistólica ≤ 140 mmHg y/o PA diastólica ≤ 90 mmHg).
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 8 días posteriores al inicio de la terapia del protocolo.
• Las pacientes en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso baja (< 1 % por año) durante el período de tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de los fármacos del estudio.
• Los pacientes varones en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso baja durante el período de tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de los fármacos del estudio.
• El paciente es capaz de comprender y cumplir con el protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado.
• Pacientes afiliados a un régimen de seguridad social.

Criterio de exclusión:

• Toxicidad residual del tratamiento previo grado ≥1, excepto alopecia o neuropatía periférica grado ≤ 2
• Radioterapia dentro de los 28 días antes de la inclusión, excepto para la radioterapia paliativa si los pacientes se recuperaron de todos los efectos secundarios
• Riesgo congénito de sangrado, o coagulopatía adquirida, o terapias anticoagulantes curativas (excepto heparina de bajo peso molecular).
• Hemorragia digestiva activa en los 3 meses anteriores a la inclusión
• Pacientes pretratados con alguno de los fármacos experimentales, otros fármacos anticancerígenos inhibidores del punto de control inmunitario (anti-PD1, anti-PDL1, anti-CTLA4,…), o con ramucirumab.
• Colesterol o triglicéridos elevados no controlados grado ≥ 2
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association, cardiopatía isquémica activa, infarto de miocardio dentro de las anteriores seis meses, diabetes mellitus no controlada, úlcera gástrica o duodenal diagnosticada dentro de los 6 meses previos, enfermedad hepática o renal crónica, o desnutrición severa.
• Neuropatía periférica actual de Grado ≥ 3 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) v.5.0
• Cáncer activo, segundo cáncer potencialmente mortal
• Otras neoplasias malignas en los últimos 5 años excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (DCIS). Los pacientes con antecedentes de neoplasias malignas localizadas diagnosticadas hace más de 5 años pueden ser elegibles siempre que hayan completado su tratamiento sistémico adyuvante y permanezcan libres de enfermedad recurrente o metastásica.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
• Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al ciclo 1, día 1
• Infección activa que requiere antibióticos iv en el día 1 del ciclo 1
• Condición médica que requiere terapia crónica con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de medicación inmunosupresora. Por ejemplo, deben excluirse los pacientes con enfermedades autoinmunes que requieren esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Enfermedad pulmonar intrínseca sintomática o afectación tumoral extensa de los pulmones, que provoca disnea en reposo
• El paciente es positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), HepBsAg o ARN del VHC.
• Vacuna viva dentro de los 28 días del inicio planificado de la terapia del estudio
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal y/o absceso intraabdominal en los últimos 6 meses
• Antecedentes de diabetes mellitus tipo I o tipo II que requieren insulina
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión o proteínas de células de ovario de hámster chino (CHO) o fármaco o excipiente de loperamida
• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de atezolizumab, bevacizumab o ipatasertib
• Participación en otras investigaciones clínicas intervencionistas que puedan interferir con la eficacia de los fármacos experimentales
• Antecedentes de reacciones adversas cutáneas graves o potencialmente mortales en tratamientos previos con otros agentes anticancerígenos inmunoestimuladores