Regimes baseados em IMUNOterapia direcionada personalizada em adenocarcinoma GÁSTRICO recorrente (IMMUNOGAST) (IMMUNOGAST)

Critério de inclusão:

• Adenocarcinomas gástricos avançados/metastáticos recorrentes ou da junção gastroesofágica documentados histológica e/ou citologicamente* previamente tratados com um regime à base de platina e fluoropirimidina.

  * Os adenocarcinomas gástricos ou da junção gastroesofágica que superexpressam HER2 deveriam ter sido previamente tratados com trastuzumabe, exceto em caso de contraindicação.

• Pacientes maiores de 18 anos
• Pacientes com status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Os pacientes devem ter progressão documentada da doença
• Pacientes com doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1
• Lesão tumoral acessível (lesão primitiva ou metástase) para biópsia tumoral dedicada ao estudo.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50% por ecocardiograma (eco) ou aquisição multigatada (MUGA) dentro de 28 dias antes do dia 1 do tratamento.
• Child-Pugh classe A

• Os pacientes devem ter função normal de órgãos e medula:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/μL, plaquetas ≥ 100.000/μL, hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 LSN, exceto indivíduo com síndrome de Gilbert documentada, AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional, Fosfatase alcalina sérica ≤ 2,5 x LSN. Doentes com metástases ósseas: fosfatase alcalina ≤ 5 x LSN.
  • Albumina > 2,5 mg/dL.
  • Taxa de filtração glomerular ≥ 60 mL/min conforme determinado pela equação CKD-EPI (ou metodologia de referência como Iohexol ou técnica isotópica).
  • Vareta de urina para proteinúria < 2+. Se a vareta de urina for ≥ 2+, a urina de 24 horas deve demonstrar < 1 g de proteína em 24 horas.
  • Pressão arterial normal ou hipertensão adequadamente tratada e controlada (PA sistólica ≤ 140 mmHg e/ou PA diastólica ≤ 90 mmHg).
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 8 dias após o início da terapia de protocolo.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos com baixa taxa de falha (< 1% ao ano) durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose dos medicamentos do estudo.
• Pacientes do sexo masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos com baixa taxa de falha durante o período de tratamento e por 6 meses após a última dose dos medicamentos do estudo.
• O paciente é capaz de entender e cumprir o protocolo e assinou o documento de consentimento informado.
• Doentes inscritos num regime de segurança social.

Critério de exclusão:

• Toxicidade residual do tratamento anterior grau ≥1, exceto para alopecia ou neuropatia periférica grau ≤ 2
• Radioterapia dentro de 28 dias antes da inclusão, exceto para radioterapia paliativa se os pacientes se recuperarem de todos os efeitos colaterais
• Risco congênito de sangramento, ou coagulopatia adquirida, ou terapias anticoagulantes curativas (exceto heparina de baixo peso molecular).
• Hemorragia digestiva ativa dentro de 3 meses antes da inclusão
• Pacientes pré-tratados com um dos medicamentos experimentais, outros medicamentos anticancerígenos inibidores do checkpoint imunológico (anti-PD1, anti-PDL1, anti-CTLA4, …) ou com ramucirumab.
• Colesterol alto descontrolado ou grau de triglicérides ≥ 2
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca não controlada, insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association, doença cardíaca isquêmica ativa, infarto do miocárdio nos últimos seis meses, diabetes mellitus não controlada, ulceração gástrica ou duodenal diagnosticada nos últimos 6 meses, doença hepática ou renal crônica ou desnutrição grave.
• Neuropatia periférica atual de Grau ≥ 3 de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0
• Ativo, segundo câncer potencialmente fatal
• Outras malignidades nos últimos 5 anos, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS). Paciente com história de malignidade localizada diagnosticada há mais de 5 anos pode ser elegível desde que tenha completado a terapia sistêmica adjuvante e permaneça livre de doença metastática ou recorrente.

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
• Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes do ciclo 1, dia 1
• Infecção ativa requerendo antibióticos iv no dia 1 do ciclo 1
• Condição médica que requer terapia crônica com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de medicação imunossupressora. Por exemplo, pacientes com doença autoimune que requerem esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores devem ser excluídos. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Doença pulmonar intrínseca sintomática ou envolvimento tumoral extenso dos pulmões, resultando em dispneia em repouso
• O paciente é positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), HepBsAg ou HCV RNA.
• Vacina viva dentro de 28 dias do início planejado da terapia do estudo
• História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal e/ou abscesso intra-abdominal nos últimos 6 meses
• História de diabetes mellitus tipo I ou tipo II que requer insulina
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão ou proteínas celulares de ovário de hamster chinês (CHO) ou medicamento ou excipiente loperamida
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes de atezolizumabe, bevacizumabe ou ipatasertibe
• Participação em outras pesquisas clínicas intervencionistas que possam interferir na eficácia de drogas experimentais
• História de reação adversa cutânea grave ou com risco de vida em tratamento anterior com outros agentes anticancerígenos imunoestimulantes