Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Spersonalizowane ukierunkowane schematy oparte na IMMUNOterapii w nawracającym gruczolakoraku żołądka (IMMUNOGAST) (IMMUNOGAST)

26 marca 2021 zaktualizowane przez: Hospices Civils de Lyon

Parasolowa próba fazy 2 mająca na celu ocenę spersonalizowanych ukierunkowanych schematów opartych na IMMUNOterapii u pacjentów z nawracającym zaawansowanym/przerzutowym gruczolakorakiem żołądka

W przypadku pacjentów z zaawansowanym/przerzutowym gruczolakorakiem żołądka w progresji po chemioterapii pierwszego rzutu obejmującej platynę i fluoropirymidynę, zgłaszane leczenie drugiego rzutu to: 1) paklitaksel w skojarzeniu z ramucyrumabem (ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR) = 25%; mediana przeżycia bez progresji choroby (PFS) ) = 2,9 miesiąca; mediana przeżycia całkowitego (OS) = 5,9 miesiąca) lub sam paklitaksel (ORR = 14%, mediana PFS = 2,9 miesiąca; mediana OS = 5,9 miesiąca); 2) docetaksel (ORR = 7%, mediana OS = 5,2 miesiąca) lub 3) irynotekan (ORR = 0%, mediana OS = 4,0 miesiące).

Liczby te świadczą o złym rokowaniu tej choroby i niezaspokojonej medycznej potrzebie innowacyjnych strategii terapeutycznych.

Atlas genomu raka (TCGA) zmapował krajobraz genomowy gruczolakoraków żołądka i zidentyfikował 4 podtypy:

  • Guz pozytywny dla wirusa Epsteina-Barr (EBV) (8%), który wykazuje nawracające mutacje PIK3CA, ekstremalną hipermetylację DNA i amplifikację JAK2, ErbB2, PD-L1 i PD-L2;
  • Guzy niestabilne mikrosatelitarnie (MSI-high) (22%), które wykazują podwyższone wskaźniki mutacji, w tym mutacje genów kodujących ukierunkowane onkogenne białka sygnałowe (PIK3CA, ErbB2, ErbB3 i EGFR);
  • Guzy stabilne genomowo (20%), które są wzbogacone o rozproszony wariant histologiczny i mutacje RHOA lub fuzje z udziałem białek aktywujących GTPazy z rodziny RHO;
  • Guzy z niestabilnością chromosomalną (50%), które wykazują wyraźną aneuploidię i ogniskową amplifikację receptorowych kinaz tyrozynowych i VEGFA.

Większość gruczolakoraków żołądka typu rozlanego została sklasyfikowana jako guzy stabilne genomowo. Ta podgrupa nowotworów, stanowiąca około 20 do 30% gruczolakoraków żołądka, wiąże się ze szczególnie złym rokowaniem i opornością na chemioterapię. Niedawno opisano krajobraz proteomiczny gruczolakoraków żołądka typu rozlanego.

Pembrolizumab, lek anty-PDL1, który we wrześniu 2017 roku uzyskał przyspieszoną rejestrację przez FDA, wykazywał obiecującą aktywność u chorych na gruczolakoraka żołądka leczonych wcześniej 1 lub 2 liniami chemioterapii (ORR=11,6%, mediana PFS = 2,0 miesiące, mediana OS = 5,6 miesiąca), zwłaszcza u pacjentów z nowotworami PDL1-dodatnimi (ORR = 22,7%). Odpowiedź guza była szczególnie wysoka u pacjentów z guzem o wysokim MSI (ORR=57,1%). Jednak opublikowane niedawno w prasie wstępne wyniki badania III fazy KEYNOTE-061 (NCT02370498) sugerują, że pembrolizumab nie był lepszy od paklitakselu u 592 pacjentów z zaawansowanym gruczolakorakiem żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego, u których nastąpiła progresja choroby po leczeniu pierwszego rzutu platyną i fluoropirymidyną terapia dubletowa (współczynnik ryzyka (HR) dla OS wyniósł 0,82 (95% przedział ufności = 0,66-1,03; jednostronny P = 0,042) (http://www.ascopost.com/News/58377).

Wyniki te sugerują, że chociaż immunoterapia jest bardzo obiecująca, powinna być łączona z innymi lekami, aby była w pełni skuteczna u pacjentów z gruczolakorakiem żołądka.

Proponujemy strategię opartą na cechach molekularnych, aby wybrać leki, które będą związane z atezolizumabem, lekiem anty-PDL1, u pacjentów z wcześniej leczonym zaawansowanym gruczolakorakiem żołądka:

  • Pacjenci z guzami dodatnimi w kierunku EBV lub guzami niestabilnymi mikrosatelitarnie (30%) będą leczeni atezolizumabem i ipatasertibem.
  • Pacjenci z guzami stabilnymi genomowo (20%) będą leczeni atezolizumabem w skojarzeniu z bewacyzumabem.
  • Pacjenci z guzami z niestabilnością chromosomalną (50%) będą leczeni atezolizumabem w skojarzeniu z bewacizumabem.

Oczekiwane rezultaty:

Badanie IMMUNOGAST dostarczy danych na temat klinicznej wykonalności biomolekularnej charakterystyki gruczolakoraków żołądka w celu dostosowania rutynowego leczenia. Ponadto powinno generować informacje na temat znaczenia dostosowania immunoterapii skojarzonych w oparciu o podtypy molekularne pod względem skuteczności klinicznej. Wreszcie, translacyjne wyniki projektu badawczego powinny dostarczyć ważnych danych na temat związków między skutecznością a przestrzenną ekspresją genów odpornościowych na nowotwory, wraz z obciążeniem nowotworem i krążącymi mutacjami. Wyniki te mogą pomóc zidentyfikować najlepszych kandydatów do testowanych kombinacji w przyszłości.

Przegląd badań

Status

Rekrutacyjny

Warunki

Interwencja / Leczenie

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Oczekiwany)

60

Faza

  • Faza 2

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Kontakt w sprawie studiów

Kopia zapasowa kontaktu do badania

Lokalizacje studiów

  • Francja
      • Dijon, Francja, 21000
        • Jeszcze nie rekrutacja
        • Dijon - Centre Georges-François Leclerc
        • Główny śledczy:
          • François Ghiringhelli, MD
        • Kontakt:
      • Lyon, Francja, 69003
        • Jeszcze nie rekrutacja
        • HCL - Hôpital Edouard Herriot
        • Główny śledczy:
          • Julien FORESTIER, MD
        • Kontakt:
      • Marseille, Francja, 13385
        • Jeszcze nie rekrutacja
        • APHM - Hôpital la Timone
        • Kontakt:
      • Paris, Francja, 75010
        • Jeszcze nie rekrutacja
        • Aphp - Hopital Saint-Louis
        • Kontakt:
      • Paris, Francja, 75013
        • Jeszcze nie rekrutacja
        • Aphp - Hopital Pitie Salpetriere
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Jean-Baptiste BACHET, MD
      • Pessac, Francja, 33604
        • Jeszcze nie rekrutacja
        • BORDEAUX - Hôpital Haut-Levêque
        • Główny śledczy:
          • Denis SMITH, MD
        • Kontakt:
          • Denis Smith, MD
          • Numer telefonu: +33 05 56 79 58 08
      • Pierre-Bénite, Francja, 69495
        • Rekrutacyjny
        • HCL - Centre Hospitalier Lyon Sud
        • Kontakt:
      • Pierre-Bénite, Francja, 69495
        • Jeszcze nie rekrutacja
        • HCL - Centre Hospitalier Lyon Sud
        • Kontakt:
      • Toulouse, Francja, 31059
        • Jeszcze nie rekrutacja
        • Toulouse - Iuct Rangueil-Larrey
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Nadim FARES, MD

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

14 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  • Potwierdzony histologicznie i/lub cytologicznie nawracający zaawansowany/przerzutowy gruczolakorak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego*, wcześniej leczony schematem opartym na pochodnych platyny i fluoropirymidynie.

    * Gruczolakoraki żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego z nadekspresją HER2 powinny być wcześniej leczone trastuzumabem, z wyjątkiem przeciwwskazań.

  • Pacjenci w wieku powyżej 18 lat
  • Pacjenci ze stanem sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
  • Pacjenci muszą mieć udokumentowaną progresję choroby
  • Pacjenci z mierzalną chorobą zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wer. 1.1
  • Dostępna zmiana nowotworowa (zmiana pierwotna lub przerzut) do biopsji guza przeznaczonej do badania.
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% w badaniu echokardiograficznym (echo) lub obrazie wielobramkowym (MUGA) w ciągu 28 dni przed 1. dniem leczenia.
  • Child-Pugh klasa A

  • Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku:

    • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/μl, płytki krwi ≥ 100 000/μl, hemoglobina ≥ 9 g/dl
    • Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 GGN z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta, AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × GGN w placówce, Fosfataza zasadowa w surowicy ≤ 2,5 x GGN. Pacjenci z przerzutami do kości: fosfataza alkaliczna ≤ 5 x GGN.
    • Albumina > 2,5 mg/dl.
    • Współczynnik przesączania kłębuszkowego ≥ 60 ml/min określony za pomocą równania CKD-EPI (lub metodologii referencyjnej, takiej jak joheksol lub technika izotopowa).
    • Pasek do badania moczu na białkomocz < 2+. Jeśli wynik testu paskowego wynosi ≥ 2+, dobowy mocz musi zawierać < 1 g białka w ciągu 24 godzin.
    • Prawidłowe ciśnienie krwi lub odpowiednio leczone i kontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≤ 140 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe ≤ 90 mmHg).
  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 8 dni od rozpoczęcia terapii zgodnej z protokołem.
  • Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie metod antykoncepcji o niskim wskaźniku niepowodzeń (< 1% rocznie) w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.
  • Pacjenci płci męskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie metod antykoncepcji o niskim wskaźniku niepowodzeń w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanych leków.
  • Pacjent jest w stanie zrozumieć i przestrzegać protokołu oraz podpisał dokument świadomej zgody.
  • Pacjenci objęci ubezpieczeniem społecznym.

Kryteria wyłączenia:

  • Resztkowa toksyczność z poprzedniego leczenia stopnia ≥1, z wyjątkiem łysienia lub neuropatii obwodowej stopnia ≤2
  • Radioterapia w ciągu 28 dni przed włączeniem, z wyjątkiem radioterapii paliatywnej, jeśli pacjenci ustąpili po wszystkich działaniach niepożądanych
  • Wrodzone ryzyko krwawienia lub nabyta koagulopatia lub lecznicza terapia przeciwzakrzepowa (z wyjątkiem heparyny drobnocząsteczkowej).
  • Czynne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem
  • Pacjenci leczeni wstępnie jednym z leków eksperymentalnych, innymi lekami przeciwnowotworowymi będącymi inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego (anty-PD1, anty-PDL1, anty-CTLA4, …) lub ramucyrumabem.
  • Niekontrolowany wysoki poziom cholesterolu lub trójglicerydów stopnia ≥ 2
  • Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niestabilna dławica piersiowa, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA, czynna choroba niedokrwienna serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu poprzedniego sześciu miesięcy, niekontrolowana cukrzyca, choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy rozpoznana w ciągu ostatnich 6 miesięcy, przewlekła choroba wątroby lub nerek lub ciężkie niedożywienie.
  • Obecna neuropatia obwodowa stopnia ≥ 3 według kryteriów National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0
  • Aktywny, drugi potencjalnie zagrażający życiu rak
  • Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego in situ (DCIS). Pacjentka z rozpoznaniem miejscowego nowotworu złośliwego w wywiadzie ponad 5 lat temu może zostać zakwalifikowana pod warunkiem, że ukończyła systemowe leczenie uzupełniające i nie ma nawrotu choroby ani przerzutów.

  • Czynne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

    • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
    • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
    • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    • Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  • Duża operacja w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1
  • Aktywna infekcja wymagająca antybiotyków dożylnych w 1. dniu cyklu 1
  • Stan chorobowy wymagający przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formy leków immunosupresyjnych. Na przykład należy wykluczyć pacjentów z chorobą autoimmunologiczną, która wymaga ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych. Terapia zastępcza (np. tyroksyna lub fizjologiczna kortykosteroidowa terapia zastępcza w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
  • Objawowa wrodzona choroba płuc lub rozległe zajęcie płuc przez guz, powodujące duszność spoczynkową
  • Pacjent ma pozytywny wynik na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), HepBsAg lub HCV RNA.
  • Żywa szczepionka w ciągu 28 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii
  • Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego i/lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu ostatnich 6 miesięcy
  • Historia cukrzycy typu I lub typu II wymagającej insuliny
  • Ciężkie reakcje alergiczne, anafilaktyczne lub inne reakcje nadwrażliwości w wywiadzie na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne lub białka komórek jajnika chomika chińskiego (CHO) lub loperamid lub substancję pomocniczą
  • Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników atezolizumabu, bewacyzumabu lub ipatasertybu
  • Udział w innych interwencyjnych badaniach klinicznych, które mogą wpływać na skuteczność leków eksperymentalnych
  • Ciężkie lub zagrażające życiu skórne reakcje niepożądane w wywiadzie podczas wcześniejszego leczenia innymi lekami przeciwnowotworowymi stymulującymi układ odpornościowy

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nielosowe
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Pacjenci z guzami dodatnimi w kierunku EBV lub guzami niestabilnymi mikrosatelitarnie (grupa 1)
Atezolizumab IV (1200 mg co 3 tygodnie) + tabletka Ipatasertib (400 mg dziennie w sposób ciągły).
Lek: Atezolizumab + Ipatasertib
Atezolizumab IV (1200 mg w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu) i Ipatasertib PO (400 mg na dobę w sposób ciągły, począwszy od 1. dnia cyklu). Leczenie stosowane do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
Eksperymentalny: Pacjenci z guzami stabilnymi genomowo (grupa 2)
Atezolizumab IV (1200 mg co 3 tygodnie) + Bevacizumab IV (15 mg/kg co 3 tygodnie).
Lek: Atezolizumab + Bewacyzumab
Atezolizumab IV (1200 mg w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu) i Bevacizumab IV (15 mg/kg w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu). Leczenie stosowane do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
Eksperymentalny: Pacjenci z guzami z niestabilnością chromosomalną (grupa 3)
Atezolizumab IV (1200 mg co 3 tygodnie) + Bevacizumab IV (15 mg/kg co 3 tygodnie).
Lek: Atezolizumab + Bewacyzumab
Atezolizumab IV (1200 mg w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu) i Bevacizumab IV (15 mg/kg w 1. dniu każdego 21-dniowego cyklu). Leczenie stosowane do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi
Ramy czasowe: Przez przewidywany czas trwania kuracji, średnio 27 tygodni i maksymalnie 2 lata (szacunkowo)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi, za pomocą iRECIST, zdefiniowany jako odsetek pacjentów, u których wystąpiła całkowita lub częściowa odpowiedź, jako ich najlepsze odpowiedzi guza podczas całego okresu leczenia
Przez przewidywany czas trwania kuracji, średnio 27 tygodni i maksymalnie 2 lata (szacunkowo)

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Ogólne przetrwanie
Ramy czasowe: Od dnia włączenia (dzień -28 do dnia 0) do dnia zgonu lub do zakończenia badania lub w badaniu uzupełniającym (w celu zebrania informacji o stanie życiowym i dacie zgonu, co 3 miesiące przez 5 lat dla pacjentów żyjących w koniec badania
Całkowity czas przeżycia (OS) będzie mierzony od daty włączenia do daty zgonu lub do zakończenia badania lub w badaniu uzupełniającym (w celu zebrania informacji o stanie życia i dacie zgonu, co 3 miesiące przez 5 lat dla pacjentów żyjących pod koniec nauki).
Od dnia włączenia (dzień -28 do dnia 0) do dnia zgonu lub do zakończenia badania lub w badaniu uzupełniającym (w celu zebrania informacji o stanie życiowym i dacie zgonu, co 3 miesiące przez 5 lat dla pacjentów żyjących w koniec badania
Przeżycie bez progresji
Ramy czasowe: Od daty włączenia (dzień -28 do dnia 0) do daty progresji choroby lub zgonu lub do zakończenia badania do 52,5 miesiąca
Przeżycie bez progresji choroby (PFS) zostanie ocenione zgodnie z kryteriami iRECIST.
Od daty włączenia (dzień -28 do dnia 0) do daty progresji choroby lub zgonu lub do zakończenia badania do 52,5 miesiąca
Bezpieczeństwo, zdarzenia niepożądane związane z leczeniem
Ramy czasowe: 100 dni po ostatnim zabiegu eksperymentalnym
Zdarzenia niepożądane związane z leczeniem definiuje się jako rodzaj, liczbę i stopień nasilenia zdarzeń niepożądanych obserwowanych w trakcie badania i ocenianych przy użyciu kryteriów NCI-CTCAE v.5.0.
100 dni po ostatnim zabiegu eksperymentalnym

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Hospices Civils de Lyon

Śledczy

  • Główny śledczy: Benoit YOU, MD, Service d'Oncologie Médicale - Centre Hospitalier Lyon Sud

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

19 marca 2021

Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)

26 października 2023

Ukończenie studiów (Oczekiwany)

26 października 2023

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

13 stycznia 2021

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

1 lutego 2021

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

4 lutego 2021

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

29 marca 2021

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

26 marca 2021

Ostatnia weryfikacja

1 marca 2021

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 69HCL19_0153
  • 2020-000297-17 (Numer EudraCT)

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Gruczolakorak żołądka

Badania kliniczne na Atezolizumab + Ipatasertib

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Mozambique

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

Subskrybuj