Personalisierte zielgerichtete IMMUNtherapie-basierte Therapien bei rezidivierendem gastrischen Adenokarzinom (IMMUNOGAST) (IMMUNOGAST)

Einschlusskriterien:

• Histologisch und/oder zytologisch dokumentierte rezidivierende fortgeschrittene/metastatische Adenokarzinome des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs*, die zuvor mit einem platin- und fluorpyrimidinbasierten Regime behandelt wurden.

  * Adenokarzinome des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, die HER2 überexprimieren, sollten zuvor mit Trastuzumab behandelt worden sein, außer im Falle einer Kontraindikation.

• Patienten älter als 18 Jahre
• Patienten mit einem Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Die Patienten müssen einen dokumentierten Krankheitsverlauf aufweisen
• Patienten mit messbarer Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1
• Zugängliche Tumorläsion (primitive Läsion oder Metastase) für eine versuchsspezifische Tumorbiopsie.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % mittels Echokardiogramm (Echo) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Behandlung.
• Child-Pugh-Klasse A

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl, Thrombozyten ≥ 100.000/μl, Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 ULN außer Probanden mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom, AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN der Institution, Alkalische Phosphatase im Serum ≤ 2,5 × ULN. Patienten mit Knochenmetastasen: alkalische Phosphatase ≤ 5 x ULN.
  • Albumin > 2,5 mg/dl.
  • Glomeruläre Filtrationsrate ≥ 60 ml/min, bestimmt durch die CKD-EPI-Gleichung (oder Referenzmethoden wie Iohexol oder Isotopentechnik).
  • Urinteststreifen bei Proteinurie < 2+. Bei Urinteststreifen ≥ 2+ muss der 24-Stunden-Urin < 1 g Protein in 24 Stunden aufweisen.
  • Normaler Blutdruck oder angemessen behandelter und kontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≤ 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≤ 90 mmHg).
• Weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 8 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, Verhütungsmethoden mit einer niedrigen Versagensrate (< 1 % pro Jahr) während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente anzuwenden.
• Männliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, Verhütungsmethoden mit einer niedrigen Versagensrate während des Behandlungszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikamente anzuwenden.
• Der Patient ist in der Lage, das Protokoll zu verstehen und einzuhalten und hat die Einverständniserklärung unterzeichnet.
• Patienten, die einer Sozialversicherung angeschlossen sind.

Ausschlusskriterien:

• Resttoxizität der vorherigen Behandlung Grad ≥ 1, außer bei Alopezie oder peripherer Neuropathie Grad ≤ 2
• Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen vor Einschluss, mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie, wenn sich die Patienten von allen Nebenwirkungen erholt haben
• Angeborenes Blutungsrisiko oder erworbene Koagulopathie oder kurative gerinnungshemmende Therapien (außer bei niedermolekularem Heparin).
• Aktive Verdauungsblutung innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme
• Patienten, die mit einem der experimentellen Medikamente, anderen Immuncheckpoint-Inhibitoren gegen Krebs (Anti-PD1, Anti-PDL1, Anti-CTLA4, …) oder mit Ramucirumab vorbehandelt wurden.
• Unkontrolliert hoher Cholesterin- oder Triglyceridgehalt ≥ 2
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, dekompensierte Herzinsuffizienz – Klasse III oder IV der New York Heart Association, aktive ischämische Herzkrankheit, Myokardinfarkt in der Vergangenheit sechs Monate, unkontrollierter Diabetes mellitus, Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüre, die innerhalb der letzten 6 Monate diagnostiziert wurden, chronische Leber- oder Nierenerkrankungen oder schwere Unterernährung.
• Aktuelle periphere Neuropathie Grad ≥ 3 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v.5.0 des National Cancer Institute
• Aktiver, zweiter potenziell lebensbedrohlicher Krebs
• Andere bösartige Erkrankungen innerhalb der letzten 5 Jahre außer: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS). Patienten mit einer vor über 5 Jahren diagnostizierten lokalisierten Malignität in der Anamnese können förderfähig sein, sofern sie ihre adjuvante systemische Therapie abgeschlossen haben und frei von rezidivierenden oder metastasierten Erkrankungen bleiben.

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
  • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1
• Aktive Infektion, die an Tag 1 von Zyklus 1 iv Antibiotika erfordert
• Erkrankung, die eine chronische systemische Steroidtherapie oder eine andere Form von immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Beispielsweise sollten Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die systemische Steroide oder Immunsuppressiva erfordern, ausgeschlossen werden. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
• Symptomatische intrinsische Lungenerkrankung oder ausgedehnter Tumorbefall der Lunge, der zu Ruhedyspnoe führt
• Der Patient ist positiv für das Human Immunodeficiency Virus (HIV), HepBsAg oder HCV-RNA.
• Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen nach geplantem Beginn der Studientherapie
• Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation und/oder intraabdominalem Abszess innerhalb der letzten 6 Monate
• Insulinpflichtiger Diabetes mellitus Typ I oder Typ II in der Vorgeschichte
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine ​​oder Zellproteine ​​des chinesischen Hamsters (CHO) oder Loperamid-Arzneimittel oder -Hilfsstoff
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von Atezolizumab, Bevacizumab oder Ipatasertib
• Teilnahme an anderer interventioneller klinischer Forschung, die die Wirksamkeit experimenteller Medikamente beeinträchtigen kann
• Schwere oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen der Haut in der Anamnese bei vorheriger Behandlung mit anderen immunstimulierenden Antikrebsmitteln