Schémas thérapeutiques ciblés personnalisés basés sur l'IMMUNOthérapie dans l'adénocarcinome gastrique récurrent (IMMUNOGAST) (IMMUNOGAST)

Critère d'intégration:

• Adénocarcinomes gastriques ou gastro-œsophagiens récurrents avancés/métastatiques documentés histologiquement et/ou cytologiquement* précédemment traités avec un traitement à base de platine et de fluoropyrimidine.

  * Les adénocarcinomes gastriques ou de la jonction gastro-oesophagienne surexprimant HER2 doivent avoir été préalablement traités par trastuzumab, sauf en cas de contre-indication.

• Patients de plus de 18 ans
• Patients avec un indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
• Les patients doivent avoir une progression documentée de la maladie
• Patients qui ont une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1
• Lésion tumorale accessible (lésion primitive ou métastase) pour biopsie tumorale dédiée à l'essai.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % par échocardiogramme (écho) ou acquisition multi-fenêtres (MUGA) dans les 28 jours précédant le jour 1 du traitement.
• Child-Pugh classe A

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/μL, plaquettes ≥ 100 000/μL, hémoglobine ≥ 9 g/dL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 LSN sauf sujet avec syndrome de Gilbert documenté, AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnel, Phosphatase alcaline sérique ≤ 2,5 x LSN. Patients avec métastases osseuses : phosphatase alcaline ≤ 5 x LSN.
  • Albumine > 2,5 mg/dL.
  • Débit de filtration glomérulaire ≥ 60 mL/min tel que déterminé par l'équation CKD-EPI (ou méthodologie de référence telle que Iohexol ou technique isotopique).
  • Bandelette urinaire pour protéinurie < 2+. Si la jauge d'urine est ≥ 2+, l'urine de 24 heures doit démontrer < 1 g de protéines en 24 heures.
  • Tension artérielle normale ou hypertension correctement traitée et contrôlée (TA systolique ≤ 140 mmHg et/ou TA diastolique ≤ 90 mmHg).
• Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 8 jours suivant le début du protocole de traitement.
• Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives avec un faible taux d'échec (< 1 % par an) pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude.
• Les patients masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives avec un faible taux d'échec pendant la période de traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de médicaments à l'étude.
• Le patient est capable de comprendre et de respecter le protocole et a signé le document de consentement éclairé.
• Patients affiliés à un régime d'assurance sociale.

Critère d'exclusion:

• Toxicité résiduelle du traitement précédent grade ≥1, sauf pour l'alopécie ou la neuropathie périphérique grade ≤ 2
• Radiothérapie dans les 28 jours avant l'inclusion, sauf pour la radiothérapie palliative si les patients ont récupéré de tous les effets secondaires
• Risque congénital d'hémorragie, ou de coagulopathie acquise, ou traitements anticoagulants curatifs (sauf héparine de bas poids moléculaire).
• Hémorragies digestives actives dans les 3 mois précédant l'inclusion
• Patients prétraités avec l'un des médicaments expérimentaux, d'autres médicaments anticancéreux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (anti-PD1, anti-PDL1, anti-CTLA4, …), ou avec le ramucirumab.
• Taux élevé de cholestérol ou de triglycérides non contrôlé ≥ 2
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque non contrôlée, insuffisance cardiaque congestive - Classe III ou IV de la New York Heart Association, cardiopathie ischémique active, infarctus du myocarde au cours de la période précédente six mois, diabète sucré non contrôlé, ulcération gastrique ou duodénale diagnostiquée au cours des 6 mois précédents, maladie hépatique ou rénale chronique ou malnutrition sévère.
• Neuropathie périphérique actuelle de grade ≥ 3 selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI-CTCAE) v.5.0
• Actif, deuxième cancer potentiellement mortel
• Autre tumeur maligne au cours des 5 dernières années sauf : cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité curativement, carcinome canalaire in situ (CCIS). Un patient ayant des antécédents de malignité localisée diagnostiquée il y a plus de 5 ans peut être éligible à condition qu'il ait terminé son traitement systémique adjuvant et qu'il ne présente pas de maladie récurrente ou métastatique.

• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris maladie intestinale inflammatoire [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

  • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
  • Patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude
• Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1
• Infection active nécessitant des antibiotiques iv au jour 1 du cycle 1
• Condition médicale nécessitant une corticothérapie systémique chronique ou toute autre forme de médicament immunosuppresseur. Par exemple, les patients atteints d'une maladie auto-immune nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs doivent être exclus. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
• Maladie pulmonaire intrinsèque symptomatique ou atteinte tumorale étendue des poumons, entraînant une dyspnée au repos
• Le patient est positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), HepBsAg ou l'ARN du VHC.
• Vaccin vivant dans les 28 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude
• Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale et/ou d'abcès intra-abdominal au cours des 6 derniers mois
• Antécédents de diabète sucré de type I ou de type II nécessitant de l'insuline
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou d'autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion ou aux protéines cellulaires de l'ovaire de hamster chinois (CHO) ou au médicament ou à l'excipient lopéramide
• Hypersensibilité connue à l'un des composants de l'atezolizumab, du bevacizumab ou de l'ipatasertib
• Participation à d'autres recherches cliniques interventionnelles susceptibles d'interférer avec l'efficacité des médicaments expérimentaux
• Antécédents d'effets indésirables cutanés graves ou mettant en jeu le pronostic vital lors d'un traitement antérieur par d'autres agents anticancéreux immunostimulants