Персонализированные схемы на основе таргетной ИММУНОтерапии при рецидивирующей аденокарциноме GASTric (ИММУНОГАСТ) (IMMUNOGAST)

Критерии включения:

• Гистологически и/или цитологически подтвержденные рецидивирующие распространенные/метастатические аденокарциномы желудка или желудочно-пищеводного соединения*, ранее получавшие лечение препаратами платины и фторпиримидина.

  * Аденокарциномы желудка или желудочно-пищеводного перехода, которые сверхэкспрессируют HER2, должны были предварительно лечиться трастузумабом, за исключением случаев противопоказаний.

• Пациенты старше 18 лет
• Пациенты с функциональным статусом Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1
• У пациентов должно быть документально подтверждено прогрессирование заболевания.
• Пациенты с измеримым заболеванием в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1
• Доступное опухолевое поражение (примитивное поражение или метастазы) для пробной биопсии опухоли.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% по данным эхокардиограммы (эхо) или сканирования с множественным входом (MUGA) в течение 28 дней до 1-го дня лечения.
• Чайлд-Пью класс А

• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл, тромбоцитов ≥ 100 000/мкл, гемоглобина ≥ 9 г/дл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 ВГН, за исключением пациентов с документально подтвержденным синдромом Жильбера, АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 × ВГН учреждения, щелочная фосфатаза сыворотки ≤ 2,5 × ВГН. Пациенты с метастазами в кости: щелочная фосфатаза ≤ 5 x ULN.
  • Альбумин > 2,5 мг/дл.
  • Скорость клубочковой фильтрации ≥ 60 мл/мин, как определено уравнением CKD-EPI (или эталонным методом, таким как йогексол или изотопный метод).
  • Тест-полоска для мочи на протеинурию < 2+. Если тест-полоска мочи показывает ≥ 2+, 24-часовая моча должна демонстрировать < 1 г белка за 24 часа.
  • Нормальное артериальное давление или адекватно леченная и контролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД ≤ 140 мм рт. ст. и/или диастолическое АД ≤ 90 мм рт. ст.).
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 8 дней после начала терапии по протоколу.
• Пациентки детородного возраста должны дать согласие на использование методов контрацепции с низкой частотой неудач (< 1% в год) в период лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов.
• Пациенты мужского пола детородного возраста должны дать согласие на использование методов контрацепции с низкой частотой неудач в период лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемых препаратов.
• Пациент способен понимать и соблюдать протокол и подписал документ об информированном согласии.
• Пациенты, связанные с режимом социального страхования.

Критерий исключения:

• Остаточная токсичность от предшествующего лечения степени ≥1, за исключением алопеции или периферической нейропатии степени ≤2
• Лучевая терапия в течение 28 дней до включения, за исключением паллиативной лучевой терапии, если пациенты избавились от всех побочных эффектов
• Врожденный риск кровотечения, приобретенная коагулопатия или лечебная антикоагулянтная терапия (за исключением низкомолекулярного гепарина).
• Активное пищеварительное кровотечение в течение 3 месяцев до включения
• Пациенты, получавшие предварительное лечение одним из экспериментальных препаратов, другими противоопухолевыми препаратами, ингибиторами иммунных контрольных точек (анти-PD1, анти-PDL1, анти-CTLA4, …) или рамуцирумабом.
• Неконтролируемый высокий уровень холестерина или триглицеридов ≥ 2 степени
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, неконтролируемую артериальную гипертензию, нестабильную стенокардию, неконтролируемую сердечную аритмию, застойную сердечную недостаточность (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), активную ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда в течение предшествующего периода. шесть месяцев, неконтролируемый сахарный диабет, язва желудка или двенадцатиперстной кишки, диагностированная в течение предыдущих 6 месяцев, хроническое заболевание печени или почек или тяжелая недостаточность питания.
• Текущая периферическая невропатия степени ≥ 3 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) v.5.0
• Активный, второй потенциально опасный для жизни рак
• Другие злокачественные новообразования в течение последних 5 лет, кроме: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака шейки матки in situ, протоковой карциномы in situ (DCIS). Пациент с локализованным злокачественным новообразованием в анамнезе, диагностированным более 5 лет назад, может иметь право на участие в исследовании при условии, что он прошел адъювантную системную терапию и не имеет рецидива или метастатического заболевания.

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
• Большая операция в течение 28 дней до цикла 1, день 1
• Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков в 1-й день 1-го цикла
• Заболевание, требующее постоянной системной стероидной терапии или любой другой формы иммунодепрессантов. Например, следует исключить пациентов с аутоиммунным заболеванием, требующим системных стероидов или иммунодепрессантов. Заместительная терапия (например, тироксин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Симптоматическое внутреннее заболевание легких или обширное опухолевое поражение легких, приводящее к одышке в покое
• Пациент положителен на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), HepBsAg или РНК ВГС.
• Живая вакцина в течение 28 дней после запланированного начала исследуемой терапии
• Наличие в анамнезе абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта и/или внутрибрюшного абсцесса в течение предшествующих 6 мес.
• История сахарного диабета типа I или типа II, требующего инсулина
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки или белки клеток яичника китайского хомячка (CHO), или лоперамидный препарат или вспомогательное вещество
• Известная гиперчувствительность к любому из компонентов атезолизумаба, бевацизумаба или ипатасертиба.
• Участие в других интервенционных клинических исследованиях, которые могут влиять на эффективность экспериментальных препаратов.
• Тяжелая или опасная для жизни кожная реакция в анамнезе на предшествующее лечение другими иммуностимулирующими противоопухолевыми средствами.