替格瑞洛 60 mg 与替格瑞洛 90 mg 对老年 ACS 患者的血小板抑制作用 (PlinytheElder)

鉴于人口老龄化和预期寿命延长，老年人在接受经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 的急性冠状动脉综合征 (ACS) 患者中所占比例不断增加。 1, 2 使用阿司匹林和口服 P2Y12 受体抑制剂进行双重抗血小板治疗是接受 PCI 的 ACS 患者抗血栓治疗的基石，但老年患者的决策仍然具有挑战性，因为出血和缺血并发症的风险伴随增加，给这一人群带来了负担。 3 高龄本身可能被认为是一种出血风险较高的情况，因为通过应用可用的风险评分，75 岁或以上接受 PCI 的患者被归类为中度至高度出血风险，无论其他额外特征如何。 4 目前的指南建议在 ACS 和替格瑞洛的情况下使用 DAPT，替格瑞洛是一种口服、可逆、直接作用的 P2Y12 受体抑制剂，在老年患者中应优先于氯吡格雷和普拉格雷。 5 然而，观察性研究一致表明，新的 P2Y12 受体抑制剂在超过三分之一符合条件的 ACS 患者中继续被抑制，并且衰老是氯吡格雷治疗不足的最有力预测因素。 6 发生这种情况有几个原因，包括不良出血事件或非出血事件、认为出血风险过高，以及与随机试验相比，临床实践中老年患者的风险更高。 因此，对于患有 ACS 的老年患者，应该寻求替代的抗血栓形成策略，以尽量减少更有效的抗血小板抑制的有害影响，同时不保留已确定的缺血益处。 在这方面，标准剂量的普拉格雷（每天 10 毫克）在患有 ACS 的老年患者中导致负净获益，而较低剂量的普拉格雷（每天 5 毫克）并未证明比氯吡格雷更安全或更有效。 7 8 自从全剂量替格瑞洛（90 mg，每天两次）的风险效益曲线似乎更适合老年人，较低剂量的替格瑞洛（60 mg，每天两次）有可能提高强效 P2Y12 受体抑制的安全性，同时提供一个同样有效的选择。

PEGASUS-TIMI 54 试验对低剂量替格瑞洛进行了评估，其中 21,162 名服用阿司匹林并在 1 至 3 年前发生过心肌梗死的患者被随机分配至替格瑞洛，剂量为 90 mg，每天两次，每日 60 毫克剂量的替格瑞洛或安慰剂。 与安慰剂组相比，随机分配至标准和低剂量替格瑞洛组的患者在 3 年内心血管死亡、心肌梗死和中风的主要疗效终点分别显着降低了 15% 和 16%。 与安慰剂组相比，随机分配到标准剂量和低剂量替格瑞洛组的患者发生大出血的相对风险分别增加了 169% 和 132%。 有趣的是，替格瑞洛 90 mg 与安慰剂相比，年轻患者的主要疗效终点获益最大（相对风险降低 20% 与相对风险增加 2%），而替格瑞洛 60 mg 与安慰剂相比，具有最大的主要疗效终点老年患者的主要疗效终点优于年轻患者（相对风险降低 23% 与相对风险降低 14%）。 就安全性而言，老年患者的出血发生率大约是年轻患者的 2 倍，其中替格瑞洛 90 mg 的出血发生率最高 (4.81%)。 相反，与替格瑞洛 90 毫克相比，替格瑞洛 60 毫克与较低的大出血发生率（-0.7% 绝对差异）相关，尽管与安慰剂相比大出血事件有所增加（+2.43% 绝对差异）。 9 综上所述，来自 PEGASUS-TIMI 54 的数据表明，替格瑞洛 60 mg 每天两次可能是老年患者疗效和安全性的最佳组合。

尽管尚无替格瑞洛 60 mg 用于老年 ACS 患者的具体数据，但 PEGASUS-TIMI 54 试验的子研究表明，替格瑞洛 60 mg 每天两次所达到的血小板抑制作用与 90 mg 每天两次相似（PRU 值：59±替格瑞洛 60 毫克和 90 毫克每天两次分别为 63 和 47±43）。10 值得注意的是，这些数据是在指数心肌梗死近 2 年后患有稳定性冠状动脉疾病的相对年轻人群（平均年龄 64 岁）中观察到的。 10 因此，PEGASUS-TIMI 54 试验的结果不能直接外推到我们的人群中，因为老年人和 ACS 都与较高的血小板反应性相关。

主要目标：该试验的主要目的是确定在接受 PCI 的老年 ACS 患者中，替格瑞洛 60 mg 每天两次的疗效是否不劣于替格瑞洛 90 mg 每天两次。

次要目标：评估接受替格瑞洛 60 mg 和替格瑞洛 90 mg 治疗的患者的不良事件。 确定替格瑞洛 60 mg 每天两次与替格瑞洛 90 mg 每天两次的药代动力学特征。

这将是一项前瞻性、随机（1:1 比例）、非劣效性、开放标签、交叉试验，以评估低剂量替格瑞洛（60 毫克，每天两次）与标准剂量替格瑞洛（90 mg，每天两次）用于接受 PCI 的老年 ACS 患者。 该研究将采用 2 x 2 交叉设计，包含 2 个序列、2 个周期和 2 个处理。

签署知情同意书后，患者将通过基于网络的随机化系统以 1:1 的比例被随机分配到替格瑞洛 60 mg 每天两次和替格瑞洛 90 mg 每天两次。

每个患者将以开放标签的方式分配到以下治疗：

• 替格瑞洛 90 mg 每天两次，随后替格瑞洛 60 mg 每天两次；
• 替格瑞洛 60 mg 每天两次，随后替格瑞洛 90 mg 每天两次；

每个患者的研究持续时间为 28 天，包括：

• 为期两周的第一个治疗期（从第 1 天到第 14 天）：随机分配的治疗将维持 14 天；
• 为期 2 周的第二个治疗期（从第 15 天到第 28 天）：患者将交叉接受为期 14 天的替代治疗。

在所有研究阶段都维持每天一次阿司匹林 100 mg。

将在 3 个时间点进行血液采样以评估二磷酸腺苷 (ADP) 和非 ADP 血小板聚集：

• 时间 1（基线）：随机化前；
• 时间 2（交叉）：随机分组后 14 天，包括 2 个样本，在初始分配治疗的最后一剂之前和之后 2 小时；
• 时间 3（研究结束）：随机化后 28 天，包括 2 个样本，在第二个指定治疗的最后一剂之前和之后 2 小时。

血小板功能将通过多项血小板功能测试进行评估：(i) VerifyNow P2Y12 (VN-P2Y12)； (ii) 透光率聚集法（LTA）； (iii) 多板电极聚集法 (MEA)。