Inhibition plaquettaire avec le ticagrelor 60 mg versus le ticagrelor 90 mg chez les patients âgés atteints de SCA (PlinytheElder)

Les personnes âgées représentent une proportion croissante de patients atteints de syndrome coronarien aigu (SCA) subissant une intervention coronarienne percutanée (ICP) compte tenu du vieillissement de la population et de l'allongement de l'espérance de vie.1, 2 Bithérapie antiplaquettaire avec de l'aspirine et un inhibiteur oral des récepteurs P2Y12 est la pierre angulaire du traitement antithrombotique chez les patients atteints de SCA subissant une ICP, mais la prise de décision chez les patients âgés reste difficile en raison d'un risque accru de saignement et de complications ischémiques qui pèsent sur cette population.3 Le statut de personne âgée peut être considéré en soi comme une condition à risque accru de saignement puisque, en appliquant les scores de risque disponibles, les patients âgés de 75 ans ou plus qui subissent une ICP sont classés comme présentant un risque modéré à élevé de saignement, indépendamment d'autres caractéristiques supplémentaires.4 Les directives actuelles recommandent la DAPT dans le cadre d'un SCA et le ticagrelor, un inhibiteur oral, réversible et à action directe des récepteurs P2Y12, devrait être préféré au clopidogrel et au prasugrel chez les patients âgés.5 Néanmoins, des études observationnelles ont systématiquement montré que les nouveaux inhibiteurs des récepteurs P2Y12 continuent d'être retenus chez plus d'un tiers des patients éligibles atteints de SCA et que le vieillissement est le prédicteur le plus puissant d'un sous-traitement par le clopidogrel.6 Cela se produit pour plusieurs raisons, notamment des événements hémorragiques indésirables ou des événements non hémorragiques, un risque de saignement perçu trop élevé et le profil de risque plus élevé des patients âgés observés dans la pratique clinique par rapport à celui des essais randomisés. Par conséquent, des stratégies antithrombotiques alternatives doivent être poursuivies pour les patients âgés atteints de SCA afin de minimiser les effets nocifs d'une inhibition antiplaquettaire plus puissante sans supprimer le bénéfice ischémique établi. À cet égard, une dose standard de prasugrel (10 mg par jour) a entraîné un bénéfice net négatif chez les patients âgés atteints de SCA et une dose plus faible de prasugrel (5 mg par jour) ne s'est pas avérée plus sûre ou plus efficace que le clopidogrel.7 8 le profil risques-avantages d'une dose complète de ticagrelor (90 mg deux fois par jour) semblait plus favorable chez les personnes âgées, un schéma posologique plus faible de ticagrélor (60 mg deux fois par jour) a le potentiel d'améliorer le profil de sécurité de l'inhibition puissante du récepteur P2Y12 tout en fournissant une option tout aussi efficace.

Une faible dose de ticagrélor a été évaluée dans l'essai PEGASUS-TIMI 54, dans lequel 21 162 patients, qui étaient sous aspirine et avaient eu un infarctus du myocarde 1 à 3 ans auparavant, ont été randomisés pour recevoir du ticagrélor à la dose de 90 mg deux fois par jour, ticagrelor à la dose de 60 mg par jour, ou un placebo. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité de la mortalité cardiovasculaire, de l'infarctus du myocarde et de l'accident vasculaire cérébral sur 3 ans a été significativement réduit de 15 % et 16 % chez les patients randomisés pour recevoir le ticagrelor standard et à faible dose par rapport au placebo. Les patients répartis au hasard entre les doses standard et faible de ticagrelor ont présenté une augmentation du risque relatif d'hémorragie majeure de 169 % et 132 % par rapport au placebo. Il est intéressant de noter que le ticagrelor 90 mg par rapport au placebo présentait le plus grand bénéfice pour le critère principal d'évaluation de l'efficacité chez les patients plus jeunes que les patients plus âgés (réduction du risque relatif de 20 % par rapport à 2 % d'augmentation du risque relatif, respectivement), tandis que le ticagrélor 60 mg par rapport au placebo présentait le plus grand bénéfice pour le critère principal d'évaluation de l'efficacité chez les patients plus âgés que les patients plus jeunes (réduction du risque relatif de 23 % contre réduction du risque relatif de 14 %, respectivement). Pour le profil d'innocuité, les patients âgés présentaient une incidence de saignement environ 2 fois plus élevée que les patients plus jeunes, le ticagrelor 90 mg étant associé au taux de saignement le plus élevé (4,81%). À l'inverse, le ticagrélor 60 mg a été associé à une incidence plus faible d'hémorragies majeures (-0,7 % de différence absolue) par rapport au ticagrélor 90 mg, même si les événements hémorragiques majeurs ont été augmentés par rapport au placebo (+2,43 % de différence absolue).9 Prises ensemble, les données de l'étude PEGASUS-TIMI 54 suggèrent que le ticagrélor 60 mg deux fois par jour peut présenter la meilleure combinaison d'efficacité et de sécurité pour les patients âgés.

Bien qu'aucune donnée spécifique ne soit disponible pour le ticagrelor 60 mg chez les patients âgés atteints de SCA, une sous-étude de l'essai PEGASUS-TIMI 54 a montré que le ticagrélor 60 mg deux fois par jour a obtenu une inhibition plaquettaire similaire à celle obtenue avec 90 mg deux fois par jour (valeurs PRU : 59± 63 et 47±43 pour le ticagrélor 60 et 90 mg deux fois par jour, respectivement).10 Il convient de noter que ces données ont été observées dans une population relativement plus jeune (âge moyen 64 ans) avec une maladie coronarienne stable près de 2 ans après l'infarctus du myocarde index.10 Par conséquent, les résultats de l'essai PEGASUS-TIMI 54 ne peuvent pas être directement extrapolés à notre population puisque le statut âgé et le SCA sont associés à une réactivité plaquettaire plus élevée.

Objectifs principaux : l'objectif principal de l'essai est de déterminer si l'efficacité du ticagrélor 60 mg deux fois par jour n'est pas inférieure à celle du ticagrélor 90 mg deux fois par jour chez les patients âgés atteints de SCA subissant une ICP.

Objectifs secondaires : Évaluer les événements indésirables chez les patients traités par ticagrélor 60 mg et ticagrélor 90 mg. Déterminer le profil pharmacocinétique du ticagrelor 60 mg deux fois par jour par rapport au ticagrelor 90 mg deux fois par jour.

Il s'agira d'un essai croisé prospectif, randomisé (rapport 1:1), de non-infériorité, en ouvert, pour évaluer le niveau d'inhibition plaquettaire obtenu avec une faible dose de ticagrelor (60 mg deux fois par jour) par rapport à une dose standard de ticagrelor (90 mg deux fois par jour) chez les patients âgés atteints de SCA subissant une ICP. L'étude aura une conception croisée 2 x 2 avec 2 séquences, 2 périodes et 2 traitements.

Après avoir signé le formulaire de consentement éclairé, les patients seront randomisés pour recevoir ticagrelor 60 mg deux fois par jour contre ticagrelor 90 mg deux fois par jour dans un rapport 1:1 via un système de randomisation en ligne.

Chaque patient sera affecté aux traitements suivants en ouvert :

• Ticagrelor 90 mg deux fois par jour, suivi de ticagrelor 60 mg deux fois par jour ;
• Ticagrelor 60 mg deux fois par jour, suivi de ticagrelor 90 mg deux fois par jour ;

La durée de l'étude pour chaque patient individuel s'élèvera à 28 jours comprenant :

• Une première période de traitement de 2 semaines (du jour 1 au jour 14) : le traitement attribué au hasard sera maintenu pendant 14 jours ;
• Une deuxième période de traitement de 2 semaines (du jour 15 au jour 28) : les patients passeront au traitement alternatif, qui est administré pendant 14 jours.

L'aspirine 100 mg une fois par jour est maintenue pendant toutes les phases de l'étude.

Un prélèvement sanguin pour évaluer l'adénosine diphosphate (ADP) et l'agrégation plaquettaire non-ADP sera effectué à 3 moments :

• Temps 1 (ligne de base) : avant la randomisation ;
• Temps 2 (crossover) : 14 jours après la randomisation, comprenant 2 échantillons, avant et 2 heures après la dernière dose du traitement assigné initial ;
• Temps 3 (fin de l'étude) : 28 jours après la randomisation, comprenant 2 échantillons, avant et 2 heures après la dernière dose du deuxième traitement assigné.

La fonction plaquettaire sera évaluée à l'aide de plusieurs tests de fonction plaquettaire : (i) VerifyNow P2Y12 (VN-P2Y12) ; (ii) Agrégométrie de transmission lumineuse (LTA); (iii) Agrégométrie à électrodes multiplaques (MEA).