Trombocythämning med Ticagrelor 60 mg kontra Ticagrelor 90 mg hos äldre patienter med ACS (PlinytheElder)

Äldre individer står för en ökande andel av patienter med akut kranskärlssyndrom (ACS) som genomgår perkutan koronar intervention (PCI) med tanke på befolkningens åldrande och förlängda livslängd. är hörnstenen i antitrombotisk behandling hos patienter med ACS som genomgår PCI, men beslutsfattandet hos äldre patienter är fortfarande utmanande på grund av en åtföljande ökad risk för blödningar och ischemiska komplikationer som belastar denna population.3 Äldre status kan i sig betraktas som ett tillstånd med ökad risk för blödning eftersom, genom att tillämpa tillgängliga riskpoäng, patienter i åldern 75 år eller äldre som genomgår PCI klassificeras som måttlig till hög risk för blödning oavsett andra ytterligare egenskaper.4 Aktuella riktlinjer rekommenderar DAPT vid ACS och ticagrelor, en oral, reversibel, direktverkande P2Y12-receptorhämmare, bör föredras framför klopidogrel och prasugrel bland äldre patienter.5 Icke desto mindre har observationsstudier genomgående visat att nya P2Y12-receptorhämmare fortsätter att hållas tillbaka hos mer än en tredjedel av de berättigade patienterna med ACS och att åldrande är den mest kraftfulla prediktorn för underbehandling med klopidogrel.6 Detta inträffar av flera skäl, inklusive oönskade blödningshändelser eller icke-blödande händelser, en upplevd för hög blödningsrisk och den högre riskprofilen för äldre patienter som ses i klinisk praxis jämfört med den i randomiserade prövningar. Därför bör alternativa antitrombotiska strategier eftersträvas för äldre patienter med ACS för att minimera de skadliga effekterna av mer potent trombocythämmande hämning utan att undanhålla den etablerade ischemiska fördelen. I detta avseende resulterade en standarddos av prasugrel (10 mg dagligen) i en negativ nettonytta bland äldre patienter med ACS och en lägre dos av prasugrel (5 mg dagligen) visade sig inte vara säkrare eller effektivare än klopidogrel.7 8 Eftersom risk-nytta-profilen för en full dos ticagrelor (90 mg två gånger dagligen) verkade mer gynnsam bland äldre individer, en lägre dosregim av ticagrelor (60 mg två gånger dagligen) har potential att förbättra säkerhetsprofilen för potent P2Y12-receptorhämning samtidigt som den ger ett lika effektivt alternativ.

En låg dos ticagrelor har utvärderats i PEGASUS-TIMI 54-studien, där 21 162 patienter, som tog aspirin och hade en hjärtinfarkt 1 till 3 år tidigare, randomiserades till ticagrelor i en dos på 90 mg två gånger dagligen, ticagrelor i en dos av 60 mg dagligen, eller placebo. Det primära effektmåttet kardiovaskulär död, hjärtinfarkt och stroke under 3 år reducerades signifikant med 15 % och 16 % bland patienter randomiserade till standard- och lågdos av ticagrelor jämfört med placebo. Patienter som slumpmässigt allokerades till standard och låg dos av ticagrelor hade en relativ riskökning på 169 % och 132 % för större blödningar jämfört med placebo. Av intresse var att ticagrelor 90 mg vs. placebo hade störst nytta för det primära effektmåttet bland yngre än äldre patienter (20 % relativ riskreduktion respektive 2 % relativ riskökning), medan ticagrelor 60 mg vs. placebo hade störst fördel för det primära effektmåttet bland äldre än yngre patienter (23 % relativ riskreduktion respektive 14 % relativ riskreduktion). För säkerhetsprofilen hade äldre patienter ungefär två gånger högre incidens av blödningar jämfört med yngre patienter, där ticagrelor 90 mg var förknippat med den högsta blödningsfrekvensen (4,81%). Omvänt var ticagrelor 60 mg associerat med en lägre incidens av större blödningar (-0,7 % absolut skillnad) jämfört med ticagrelor 90 mg, även om större blödningshändelser ökade jämfört med placebo (+2,43 % absolut skillnad). Sammantaget tyder data från PEGASUS-TIMI 54 på att ticagrelor 60 mg två gånger dagligen kan ge den bästa kombinationen av effekt och säkerhet för äldre patienter.

Även om inga specifika data finns tillgängliga för ticagrelor 60 mg bland äldre patienter med ACS, visade en delstudie av PEGASUSTIMI 54-studien att ticagrelor 60 mg två gånger dagligen uppnådde en trombocythämning liknande den med 90 mg två gånger dagligen (PRU-värden: 59± 63 och 47±43 för ticagrelor 60 respektive 90 mg två gånger dagligen).10 Anmärkningsvärt är att dessa data har observerats i en relativt yngre population (medelålder 64 år) med stabil kranskärlssjukdom efter nästan 2 år från index myokardinfarkt.10 Följaktligen kan resultaten av PEGASUS-TIMI 54-studien inte direkt extrapoleras till vår befolkning eftersom både äldre status och ACS är associerade med högre trombocytreaktivitet.

Primära mål: huvudsyftet med studien är att fastställa om effekten av ticagrelor 60 mg två gånger dagligen inte är sämre än effekten av ticagrelor 90 mg två gånger dagligen bland äldre patienter med ACS som genomgår PCI.

Sekundära mål: Att utvärdera biverkningar hos patienter som behandlas med ticagrelor 60 mg och ticagrelor 90 mg. För att bestämma den farmakokinetiska profilen för ticagrelor 60 mg två gånger dagligen jämfört med ticagrelor 90 mg två gånger dagligen.

Detta kommer att vara en prospektiv, randomiserad (förhållande 1:1), non-inferiority, öppen, crossover-studie för att utvärdera nivån av trombocythämning som uppnås med en låg dos ticagrelor (60 mg två gånger dagligen) jämfört med en standarddos av ticagrelor (90 mg två gånger dagligen) bland äldre patienter med ACS som genomgår PCI. Studien kommer att ha en 2 x 2 crossover-design med 2-sekvenser, 2-perioder och 2-behandlingar.

Efter att ha undertecknat formuläret för informerat samtycke kommer patienter att randomiseras till ticagrelor 60 mg två gånger dagligen jämfört med ticagrelor 90 mg två gånger dagligen i förhållandet 1:1 genom ett webbaserat randomiseringssystem.

Varje patient kommer att tilldelas följande behandlingar på ett öppet sätt:

• Ticagrelor 90 mg två gånger dagligen, följt av ticagrelor 60 mg två gånger dagligen;
• Ticagrelor 60 mg två gånger dagligen, följt av ticagrelor 90 mg två gånger dagligen;

Studietiden för varje enskild patient kommer att uppgå till 28 dagar bestående av:

• En 2-veckors första behandlingsperiod (från dag 1 till dag 14): slumpmässigt fördelad behandling kommer att upprätthållas i 14 dagar;
• En andra behandlingsperiod på 2 veckor (från dag 15 till dag 28): patienterna går över till den alternativa behandlingen, som ges i 14 dagar.

Aspirin 100 mg en gång dagligen bibehålls under alla studiefaser.

Blodprovtagning för att utvärdera adenosindifosfat (ADP) och icke-ADP trombocytaggregation kommer att utföras vid 3 tidpunkter:

• Tid 1 (baslinje): före randomisering;
• Tid 2 (överkorsning): 14 dagar efter randomisering, inklusive 2 prover, före och 2 timmar efter den sista dosen av den initiala tilldelade behandlingen;
• Tid 3 (studieslut): 28 dagar efter randomisering, inklusive 2 prover, före och 2 timmar efter den sista dosen av den andra tilldelade behandlingen.

Trombocytfunktionen kommer att bedömas genom att använda flera blodplättsfunktionstester: (i) VerifyNow P2Y12 (VN-P2Y12); (ii) Ljustransmittansaggregometri (LTA); (iii) Multiplate electrode aggregometry (MEA).