Inibizione piastrinica con Ticagrelor 60 mg rispetto a Ticagrelor 90 mg in pazienti anziani con SCA (PlinytheElder)

Gli anziani rappresentano una percentuale crescente di pazienti con sindrome coronarica acuta (ACS) sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI) dato l'invecchiamento della popolazione e l'allungamento dell'aspettativa di vita.1, 2 Doppia terapia antipiastrinica con aspirina e un inibitore del recettore P2Y12 orale è la pietra angolare della terapia antitrombotica nei pazienti con ACS sottoposti a PCI, tuttavia il processo decisionale nei pazienti più anziani rimane difficile a causa di un concomitante aumento del rischio di sanguinamento e complicanze ischemiche che gravano su questa popolazione.3 Lo stato di anziano può essere considerato di per sé una condizione ad elevato rischio di sanguinamento poiché, applicando i punteggi di rischio disponibili, i pazienti di età pari o superiore a 75 anni sottoposti a PCI sono classificati a rischio di sanguinamento da moderato ad alto indipendentemente da altre caratteristiche aggiuntive.4 Le attuali linee guida raccomandano la DAPT nel contesto della sindrome coronarica acuta e il ticagrelor, un inibitore del recettore P2Y12 orale, reversibile, ad azione diretta, dovrebbe essere preferito a clopidogrel e prasugrel tra i pazienti anziani.5 Tuttavia, studi osservazionali hanno costantemente dimostrato che i nuovi inibitori del recettore P2Y12 continuano a essere sospesi in più di un terzo dei pazienti eleggibili con ACS e che l'invecchiamento è il più potente predittore di sottotrattamento con clopidogrel.6 Ciò si verifica per diversi motivi, inclusi eventi avversi di sanguinamento o eventi non sanguinanti, un rischio di sanguinamento percepito troppo elevato e il profilo di rischio più elevato dei pazienti anziani osservato nella pratica clinica rispetto a quello negli studi randomizzati. Pertanto, strategie antitrombotiche alternative dovrebbero essere perseguite per i pazienti anziani con ACS al fine di ridurre al minimo gli effetti dannosi di una più potente inibizione antipiastrinica senza negare il beneficio ischemico stabilito. A questo proposito, una dose standard di prasugrel (10 mg al giorno) ha determinato un beneficio netto negativo nei pazienti anziani con ACS e una dose inferiore di prasugrel (5 mg al giorno) non si è dimostrata più sicura o più efficace del clopidogrel.7,8 Poiché il Il profilo rischio-beneficio di una dose piena di ticagrelor (90 mg due volte al giorno) sembrava più favorevole tra gli individui anziani, un regime di dose più bassa di ticagrelor (60 mg due volte al giorno) ha il potenziale per migliorare il profilo di sicurezza di una potente inibizione del recettore P2Y12 fornendo allo stesso tempo un'opzione altrettanto efficace.

Una bassa dose di ticagrelor è stata valutata nello studio PEGASUS-TIMI 54, in cui 21.162 pazienti, che assumevano aspirina e avevano avuto un infarto del miocardio da 1 a 3 anni prima, sono stati randomizzati a ticagrelor alla dose di 90 mg due volte al giorno, ticagrelor alla dose di 60 mg al giorno o placebo. L'endpoint primario di efficacia di morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus per 3 anni è stato significativamente ridotto del 15% e del 16% tra i pazienti randomizzati a dose standard e bassa di ticagrelor rispetto al placebo. I pazienti assegnati in modo casuale alla dose standard e bassa di ticagrelor hanno avuto un aumento del rischio relativo di sanguinamento maggiore del 169% e del 132% rispetto al placebo. Di interesse, ticagrelor 90 mg vs. placebo ha mostrato il massimo beneficio per l'endpoint primario di efficacia tra i pazienti più giovani rispetto a quelli più anziani (riduzione del rischio relativo del 20% vs. aumento del rischio relativo del 2%, rispettivamente), mentre ticagrelor 60 mg vs. placebo ha avuto il massimo beneficio per l'endpoint primario di efficacia tra i pazienti più anziani rispetto a quelli più giovani (23% di riduzione del rischio relativo rispetto al 14% di riduzione del rischio relativo, rispettivamente). Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, i pazienti anziani hanno avuto un'incidenza di sanguinamento circa 2 volte superiore rispetto ai pazienti più giovani, con ticagrelor 90 mg associato al più alto tasso di sanguinamento (4,81%). Al contrario, ticagrelor 60 mg è stato associato a una minore incidenza di sanguinamento maggiore (-0,7% di differenza assoluta) rispetto a ticagrelor 90 mg, anche se gli eventi di sanguinamento maggiore sono aumentati rispetto al placebo (+2,43% di differenza assoluta).9 Presi insieme, i dati del PEGASUS-TIMI 54 suggeriscono che ticagrelor 60 mg due volte al giorno può presentare la migliore combinazione di efficacia e sicurezza per i pazienti anziani.

Sebbene non siano disponibili dati specifici per ticagrelor 60 mg nei pazienti anziani con ACS, un sottostudio dello studio PEGASUS-TIMI 54 ha mostrato che ticagrelor 60 mg due volte al giorno ha raggiunto un'inibizione piastrinica simile a quella con 90 mg due volte al giorno (valori PRU: 59± 63 e 47±43 per ticagrelor 60 e 90 mg due volte al giorno, rispettivamente).10 Degno di nota, questi dati sono stati osservati in una popolazione relativamente più giovane (età media 64 anni) con malattia coronarica stabile dopo quasi 2 anni dall'indice di infarto miocardico.10 Di conseguenza, i risultati dello studio PEGASUS-TIMI 54 non possono essere estrapolati direttamente alla nostra popolazione poiché sia ​​lo stato anziano che l'ACS sono associati a una maggiore reattività piastrinica.

Obiettivi primari: l'obiettivo principale dello studio è determinare se l'efficacia di ticagrelor 60 mg due volte al giorno non sia inferiore a quella di ticagrelor 90 mg due volte al giorno nei pazienti anziani con SCA sottoposti a PCI.

Obiettivi secondari: valutare gli eventi avversi nei pazienti trattati con ticagrelor 60 mg e ticagrelor 90 mg. Determinare il profilo farmacocinetico di ticagrelor 60 mg due volte al giorno rispetto a ticagrelor 90 mg due volte al giorno.

Questo sarà uno studio prospettico, randomizzato (rapporto 1:1), di non inferiorità, in aperto, crossover per valutare il livello di inibizione piastrinica raggiunto con una bassa dose di ticagrelor (60 mg due volte al giorno) rispetto a una dose standard di ticagrelor (90 mg due volte al giorno) nei pazienti anziani con SCA sottoposti a PCI. Lo studio avrà un design crossover 2 x 2 con 2 sequenze, 2 periodi e 2 trattamenti.

Dopo aver firmato il modulo di consenso informato, i pazienti saranno randomizzati a ticagrelor 60 mg due volte al giorno vs. ticagrelor 90 mg due volte al giorno in un rapporto 1:1 attraverso un sistema di randomizzazione basato sul web.

Ogni paziente verrà assegnato ai seguenti trattamenti in modo aperto:

• Ticagrelor 90 mg due volte al giorno, seguito da ticagrelor 60 mg due volte al giorno;
• Ticagrelor 60 mg due volte al giorno, seguito da ticagrelor 90 mg due volte al giorno;

La durata dello studio per ogni singolo paziente sarà di 28 giorni composta da:

• Un primo periodo di trattamento di 2 settimane (dal giorno 1 al giorno 14): il trattamento assegnato in modo casuale sarà mantenuto per 14 giorni;
• Un secondo periodo di trattamento di 2 settimane (dal giorno 15 al giorno 28): i pazienti passeranno al trattamento alternativo, che viene somministrato per 14 giorni.

L'aspirina 100 mg una volta al giorno viene mantenuta durante tutte le fasi dello studio.

Il prelievo di sangue per valutare l'aggregazione piastrinica di adenosina difosfato (ADP) e non-ADP verrà eseguito in 3 punti temporali:

• Tempo 1 (basale): prima della randomizzazione;
• Tempo 2 (crossover): 14 giorni dopo la randomizzazione, inclusi 2 campioni, prima e 2 ore dopo l'ultima dose del trattamento assegnato inizialmente;
• Tempo 3 (fine dello studio): 28 giorni dopo la randomizzazione, inclusi 2 campioni, prima e 2 ore dopo l'ultima dose del secondo trattamento assegnato.

La funzione piastrinica sarà valutata utilizzando diversi test di funzionalità piastrinica: (i) VerifyNow P2Y12 (VN-P2Y12); (ii) aggregometria della trasmittanza della luce (LTA); (iii) Aggregometria a elettrodi multipiastra (MEA).