Ингибирование тромбоцитов тикагрелором в дозе 60 мг по сравнению с тикагрелором в дозе 90 мг у пожилых пациентов с ОКС (PlinytheElder)

Пожилые люди составляют все большую долю пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), подвергающихся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ), учитывая старение населения и увеличение продолжительности жизни.1, 2 Двойная антитромбоцитарная терапия аспирином и пероральным ингибитором рецептора P2Y12 является краеугольным камнем антитромботической терапии у пациентов с ОКС, подвергающихся ЧКВ, однако принятие решения у пожилых пациентов остается сложной задачей из-за сопутствующего повышенного риска кровотечения и ишемических осложнений, отягощающих эту популяцию.3 Пожилой возраст может рассматриваться сам по себе как состояние с повышенным риском кровотечения, поскольку, применяя имеющиеся шкалы риска, пациенты в возрасте 75 лет и старше, перенесшие ЧКВ, классифицируются как пациенты с умеренным или высоким риском кровотечения независимо от других дополнительных характеристик.4 Текущие руководства рекомендуют ДАТТ при ОКС и тикагрелору, пероральному, обратимому, прямому ингибитору рецептора P2Y12, который следует предпочесть клопидогрелу и прасугрелу у пожилых пациентов.5 Тем не менее обсервационные исследования постоянно показывают, что новые ингибиторы рецепторов P2Y12 по-прежнему не назначаются более чем одной трети подходящих пациентов с ОКС и что старение является наиболее сильным предиктором недостаточного лечения клопидогрелом.6 Это происходит по нескольким причинам, включая неблагоприятные кровотечения или события без кровотечения, предполагаемый слишком высокий риск кровотечения и более высокий профиль риска у пожилых пациентов, наблюдаемый в клинической практике, по сравнению с таковым в рандомизированных исследованиях. Таким образом, у пожилых пациентов с ОКС следует применять альтернативные антитромботические стратегии, чтобы свести к минимуму вредные эффекты более сильного ингибирования тромбоцитов, не лишая при этом установленного ишемического эффекта. В связи с этим стандартная доза прасугреля (10 мг в день) приводила к отрицательному эффекту у пожилых пациентов с ОКС, а более низкая доза прасугреля (5 мг в день) не оказалась более безопасной или эффективной, чем клопидогрел. Профиль риск-польза полной дозы тикагрелора (90 мг два раза в день) оказался более благоприятным для пожилых людей, режим более низких доз тикагрелора (60 мг два раза в день) может улучшить профиль безопасности мощного ингибирования рецепторов P2Y12, одновременно обеспечивая не менее эффективный вариант.

Низкая доза тикагрелора была оценена в исследовании PEGASUS-TIMI 54, в котором 21 162 пациента, принимавших аспирин и перенесших инфаркт миокарда от 1 до 3 лет назад, были рандомизированы для приема тикагрелора в дозе 90 мг два раза в сутки. тикагрелор в дозе 60 мг в сутки или плацебо. Первичная конечная точка эффективности сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта в течение 3 лет была значительно снижена на 15% и 16% среди пациентов, рандомизированных для стандартной и низкой дозы тикагрелора, по сравнению с плацебо. Пациенты, рандомизированно распределенные для стандартной и низкой доз тикагрелора, имели увеличение относительного риска больших кровотечений на 169% и 132% по сравнению с плацебо. Интересно, что тикагрелор в дозе 90 мг по сравнению с плацебо имел наибольшую пользу в отношении первичной конечной точки эффективности у более молодых пациентов, чем у пациентов пожилого возраста (снижение относительного риска на 20 % против увеличения относительного риска на 2 % соответственно), тогда как тикагрелор в дозе 60 мг по сравнению с плацебо имел наибольшую пользу. польза для первичной конечной точки эффективности среди пожилых пациентов по сравнению с более молодыми (снижение относительного риска на 23% против снижения относительного риска на 14%, соответственно). Что касается профиля безопасности, у пожилых пациентов частота кровотечений была примерно в 2 раза выше, чем у более молодых пациентов, при этом тикагрелор в дозе 90 мг был связан с самой высокой частотой кровотечений (4,81%). Наоборот, тикагрелор в дозе 60 мг ассоциировался с более низкой частотой больших кровотечений (абсолютная разница -0,7%) по сравнению с тикагрелором в дозе 90 мг, даже несмотря на то, что случаи больших кровотечений были выше по сравнению с плацебо (+2,43% абсолютной разницы)9. В совокупности данные исследования PEGASUS-TIMI 54 позволяют предположить, что тикагрелор в дозе 60 мг два раза в день может представлять наилучшее сочетание эффективности и безопасности для пожилых пациентов.

Хотя конкретных данных по тикагрелору в дозе 60 мг у пожилых пациентов с ОКС нет, подисследование исследования PEGASUS-TIMI 54 показало, что тикагрелор в дозе 60 мг два раза в день вызывал ингибирование тромбоцитов, аналогичное таковому при приеме в дозе 90 мг два раза в день (значения PRU: 59±). 63 и 47±43 для тикагрелора в дозах 60 и 90 мг два раза в день соответственно)10. Примечательно, что эти данные были получены в относительно более молодой популяции (средний возраст 64 года) со стабильной ИБС спустя почти 2 года после инфаркта миокарда.10 Следовательно, результаты исследования PEGASUS-TIMI 54 нельзя напрямую экстраполировать на нашу популяцию, поскольку как пожилой возраст, так и ОКС связаны с более высокой реактивностью тромбоцитов.

Основные цели: основная цель исследования — определить, не уступает ли эффективность тикагрелора в дозе 60 мг два раза в день эффективности тикагрелора в дозе 90 мг два раза в день у пожилых пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ.

Дополнительные цели: оценить нежелательные явления у пациентов, получавших тикагрелор в дозе 60 мг и тикагрелор в дозе 90 мг. Определить фармакокинетический профиль тикагрелора в дозе 60 мг два раза в сутки по сравнению с тикагрелором в дозе 90 мг два раза в сутки.

Это будет проспективное рандомизированное (соотношение 1:1) открытое перекрестное исследование не меньшей эффективности для оценки уровня ингибирования тромбоцитов, достигаемого при применении низких доз тикагрелора (60 мг два раза в день) по сравнению со стандартной дозой тикагрелора. тикагрелор (90 мг 2 раза в сутки) у пожилых пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ. Исследование будет иметь перекрестный дизайн 2 x 2 с 2 последовательностями, 2 периодами и 2 обработками.

После подписания формы информированного согласия пациенты будут рандомизированы для получения тикагрелора в дозе 60 мг два раза в сутки против тикагрелора в дозе 90 мг два раза в сутки в соотношении 1:1 через систему рандомизации в Интернете.

Каждому пациенту будут назначены следующие виды лечения открытым способом:

• тикагрелор 90 мг два раза в день, затем тикагрелор 60 мг два раза в день;
• Тикагрелор 60 мг два раза в день, затем тикагрелор 90 мг два раза в день;

Продолжительность исследования для каждого отдельного пациента составит 28 дней, состоящих из:

• Двухнедельный первый период лечения (с 1-го по 14-й день): рандомизированное лечение будет продолжаться в течение 14 дней;
• Двухнедельный второй период лечения (с 15-го по 28-й день): пациенты переходят на альтернативное лечение, которое проводится в течение 14 дней.

Аспирин в дозе 100 мг один раз в сутки сохраняется на протяжении всех фаз исследования.

Забор крови для оценки аденозиндифосфата (АДФ) и не-АДФ агрегации тромбоцитов будет выполняться в 3 временных точках:

• Время 1 (базовый уровень): до рандомизации;
• Время 2 (перекрестное): 14 дней после рандомизации, включая 2 образца, до и через 2 часа после последней дозы первоначально назначенного лечения;
• Время 3 (конец исследования): 28 дней после рандомизации, включая 2 образца, до и через 2 часа после последней дозы второго назначенного лечения.

Функция тромбоцитов будет оцениваться с использованием нескольких тестов функции тромбоцитов: (i) VerifyNow P2Y12 (VN-P2Y12); ii) агрегатометрия коэффициента пропускания света (LTA); (iii) Агрегометрия многопластинчатых электродов (MEA).