Thrombocyta-gátlás 60 mg Ticagrelorral szemben a 90 mg Ticagrelorral ACS-ben szenvedő idős betegeknél (PlinytheElder)

A lakosság öregedése és a várható élettartam meghosszabbodása miatt az akut koronária szindrómában (ACS) szenvedő betegek egyre nagyobb hányadát teszik ki a perkután coronaria intervencióban (PCI). az antitrombotikus terápia sarokköve a PCI-n áteső ACS-ben szenvedő betegeknél, de az idősebb betegeknél a döntéshozatal továbbra is kihívást jelent, mivel egyidejűleg nő a vérzés és az ischaemiás szövődmények kockázata, amely ezt a populációt terheli.3 Az idős státusz önmagában véve fokozott vérzésveszélyes állapotnak tekinthető, mivel a rendelkezésre álló kockázati pontszámok alkalmazásával a 75 éves vagy annál idősebb, PCI-n átesett betegek a mérsékelttől a magasig terjedő vérzési kockázatúnak minősülnek, függetlenül egyéb további jellemzőktől. A jelenlegi irányelvek a DAPT-t javasolják az ACS és a ticagrelor, egy orális, reverzibilis, direkt hatású P2Y12 receptor inhibitor, a klopidogrel és a prasugrel helyett idős betegeknél. Mindazonáltal a megfigyeléses vizsgálatok következetesen azt mutatják, hogy az új P2Y12-receptor-inhibitorokat továbbra is visszatartják az alkalmas ACS-ben szenvedő betegek több mint egyharmadánál, és hogy az öregedés a legerősebb előrejelzője a klopidogrél-kezelésnek.6 Ez több okból következik be, beleértve a nemkívánatos vérzéses eseményeket vagy a nem vérzéses eseményeket, a túl magas vérzési kockázatot, valamint az idős betegek klinikai gyakorlatban tapasztalt magasabb kockázati profilját, mint a randomizált vizsgálatokban. Ezért alternatív antitrombotikus stratégiákat kell alkalmazni az ACS-ben szenvedő idős betegek esetében annak érdekében, hogy minimalizálják az erősebb thrombocyta-gátlás káros hatásait anélkül, hogy a megállapított ischaemiás előnyt visszatartanák. Ebben a tekintetben a prasugrel standard dózisa (napi 10 mg) negatív nettó előnyt eredményezett az ACS-ben szenvedő idős betegek körében, és a prasugrel alacsonyabb dózisa (napi 5 mg) nem bizonyult biztonságosabbnak vagy hatékonyabbnak, mint a klopidogrél.7 8 Mivel a a ticagrelor teljes adagjának (naponta kétszer 90 mg) kockázat-haszon profilja kedvezőbbnek tűnt az idősek körében, a ticagrelor alacsonyabb dózisú sémája (60 mg naponta kétszer) javíthatja az erős P2Y12 receptor gátlás biztonsági profilját, miközben ugyanolyan hatékony lehetőség.

A PEGASUS-TIMI 54 vizsgálatban a ticagrelor alacsony dózisát értékelték, amelyben 21 162, aszpirint szedő és 1-3 évvel korábban miokardiális infarktuson átesett beteget randomizáltak napi kétszer 90 mg ticagrelorra. ticagrelor napi 60 mg-os dózisban vagy placebo. A kardiovaszkuláris halálozás, a szívinfarktus és a stroke elsődleges hatékonysági végpontja 3 éven keresztül szignifikánsan, 15%-kal, illetve 16%-kal csökkent a placebóhoz képest a standard és alacsony dózisú ticagrelor csoportba randomizált betegek körében. Azoknál a betegeknél, akiket véletlenszerűen a standard és alacsony dózisú ticagrelorra osztottak be, 169%-kal és 132%-kal nőtt a súlyos vérzés relatív kockázata a placebóval összehasonlítva. Érdekes, hogy a 90 mg-os ticagrelor a placebóval szemben az elsődleges hatékonysági végpont szempontjából a legnagyobb előnyt az idősebbeknél fiatalabb betegek körében érte el (20%-os relatív kockázatcsökkenés vs. 2%-os relatív kockázatnövekedés), míg a 60 mg-os ticagrelor a placebóval szemben. az elsõdleges hatékonysági végpont szempontjából az elõny az idõsebbnél fiatalabb betegeknél (23%-os relatív kockázatcsökkenés vs. 14%-os relatív kockázatcsökkenés). A biztonságossági profilt tekintve az idős betegeknél a vérzések gyakorisága nagyjából 2-szer magasabb volt, mint a fiatalabb betegeknél, a 90 mg ticagrelor esetében pedig a legmagasabb vérzési arány (4,81%) volt. Ezzel szemben a 60 mg ticagrelor a súlyos vérzések előfordulási gyakoriságával csökkent (-0,7% abszolút különbség) a 90 mg ticagrelorhoz képest, jóllehet a súlyos vérzések száma nőtt a placebóhoz képest (+2,43% abszolút különbség).9 Összességében a PEGASUS-TIMI 54 adatai azt sugallják, hogy a napi kétszer 60 mg ticagrelor a hatékonyság és a biztonság legjobb kombinációja lehet idős betegek számára.

Bár a 60 mg-os ticagrelorra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre specifikus adatok ACS-ben szenvedő idős betegek körében, a PEGASUS-TIMI 54 vizsgálat egyik alvizsgálata kimutatta, hogy a napi kétszer 60 mg-os ticagrelor a napi kétszeri 90 mg-oshoz hasonló vérlemezke-gátlást ért el (PRU-értékek: 59±59± 63 és 47±43 a napi kétszeri 60, illetve 90 mg ticagrelor esetében).10 Figyelemre méltó, hogy ezeket az adatokat egy viszonylag fiatalabb populációban figyelték meg (átlagéletkor 64 év), akik stabil koszorúér-betegségben szenvedtek az index-infarktus után közel 2 évvel.10 Következésképpen a PEGASUS-TIMI 54 vizsgálat eredményei nem extrapolálhatók közvetlenül populációnkra, mivel mind az idős állapot, mind az ACS magasabb vérlemezke-reaktivitással jár.

Elsődleges célkitűzések: a vizsgálat fő célja annak megállapítása, hogy a napi kétszer 60 mg ticagrelor hatékonysága nem rosszabb-e, mint a naponta kétszer 90 mg ticagrelor PCI-n áteső idős ACS-ben szenvedő betegeknél.

Másodlagos célok: A nemkívánatos események értékelése 60 mg ticagrelorral és 90 mg ticagrelorral kezelt betegeknél. A napi kétszer 60 mg ticagrelor és a napi kétszer 90 mg ticagrelor farmakokinetikai profiljának meghatározása.

Ez egy prospektív, randomizált (1:1 arányú), nem alsóbbrendű, nyílt, keresztezett vizsgálat lesz, amely az alacsony dózisú (naponta kétszer 60 mg) ticagrelorral elért vérlemezke-gátlás szintjét értékeli a standard adaggal szemben. ticagrelor (90 mg naponta kétszer) PCI-n átesett, ACS-ben szenvedő idős betegek körében. A tanulmány 2 x 2 keresztezésű lesz, 2 szekvenciás, 2 periódusos és 2 kezeléssel.

A tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlap aláírása után a betegeket randomizálják a napi kétszer 60 mg ticagrelor és a napi kétszer 90 mg ticagrelor 1:1 arányban történő besorolására egy webalapú randomizációs rendszeren keresztül.

Minden beteget nyílt módon a következő kezelésekre osztanak ki:

• napi kétszer 90 mg ticagrelor, majd naponta kétszer 60 mg tikagrelor;
• napi kétszer 60 mg ticagrelor, majd naponta kétszer 90 mg tikagrelor;

A vizsgálat időtartama minden egyes beteg esetében 28 nap, amely a következőkből áll:

• 2 hetes első kezelési időszak (1. naptól 14. napig): a véletlenszerűen kiosztott kezelést 14 napig fenntartják;
• 2 hetes második kezelési időszak (15. naptól 28. napig): a betegek átállnak az alternatív kezelésre, amelyet 14 napig alkalmaznak.

A napi egyszeri 100 mg aszpirint a vizsgálat minden fázisában fenntartják.

Az adenozin-difoszfát (ADP) és a nem-ADP thrombocyta-aggregáció értékelésére szolgáló vérminta 3 időpontban történik:

• 1. időpont (alapvonal): a randomizálás előtt;
• 2. időpont (keresztezés): 14 nappal a randomizálás után, beleértve a 2 mintát, a kezdeti kijelölt kezelés utolsó adagja előtt és 2 órával azután;
• 3. időpont (a vizsgálat vége): 28 nappal a randomizálás után, beleértve a 2 mintát, a második kijelölt kezelés utolsó adagja előtt és 2 órával azután.

A thrombocyta-funkciót számos thrombocyta-funkciós teszttel fogják értékelni: (i) VerifyNow P2Y12 (VN-P2Y12); ii. fényáteresztési aggregometria (LTA); (iii) Többlemezes elektródák aggregometria (MEA).