Blodplatehemming med Ticagrelor 60 mg versus Ticagrelor 90 mg hos eldre pasienter med ACS (PlinytheElder)

Eldre individer utgjør en økende andel av pasienter med akutt koronarsyndrom (ACS) som gjennomgår perkutan koronar intervensjon (PCI) gitt befolkningens aldring og forlengelse av forventet levealder.1, 2 Dobbel antiplatebehandling med aspirin og en oral P2Y12-reseptorhemmer er hjørnesteinen i antitrombotisk behandling hos pasienter med ACS som gjennomgår PCI, men beslutningstaking hos eldre pasienter er fortsatt utfordrende på grunn av en samtidig økt risiko for blødninger og iskemiske komplikasjoner som belaster denne populasjonen.3 Eldre status kan i seg selv betraktes som en tilstand med økt risiko for blødning, siden pasienter i alderen 75 år eller eldre som gjennomgår PCI ved å bruke tilgjengelige risikoskår klassifiseres som moderat til høy risiko for blødning uavhengig av andre tilleggsfunksjoner.4 Gjeldende retningslinjer anbefaler DAPT i sammenheng med ACS og ticagrelor, en oral, reversibel, direktevirkende P2Y12-reseptorhemmer, bør foretrekkes fremfor klopidogrel og prasugrel blant eldre pasienter.5 Ikke desto mindre har observasjonsstudier konsekvent vist at nye P2Y12-reseptorhemmere fortsetter å holdes tilbake hos mer enn en tredjedel av kvalifiserte pasienter med ACS og at aldring er den kraftigste prediktoren for underbehandling med klopidogrel.6 Dette skjer av flere årsaker, inkludert uønskede blødningshendelser eller ikke-blødningshendelser, en oppfattet for høy blødningsrisiko og den høyere risikoprofilen til eldre pasienter sett i klinisk praksis sammenlignet med den i randomiserte studier. Derfor bør alternative antitrombotiske strategier følges for eldre pasienter med ACS for å minimere de skadelige effektene av kraftigere blodplatehemming uten å holde tilbake den etablerte iskemiske fordelen. I denne forbindelse resulterte en standarddose prasugrel (10 mg daglig) i en negativ nettofordel blant eldre pasienter med ACS, og en lavere dose prasugrel (5 mg daglig) viste seg ikke å være tryggere eller mer effektiv enn klopidogrel.7 8 Siden nytte-risiko-profilen for en full dose ticagrelor (90 mg to ganger daglig) virket mer gunstig blant eldre individer, et lavere doseregime av ticagrelor (60 mg to ganger daglig) har potensial til å forbedre sikkerhetsprofilen for potent P2Y12-reseptorhemming samtidig som det gir et like effektivt alternativ.

En lav dose ticagrelor har blitt evaluert i PEGASUS-TIMI 54-studien, der 21 162 pasienter, som tok aspirin og hadde hjerteinfarkt 1 til 3 år tidligere, ble randomisert til ticagrelor i en dose på 90 mg to ganger daglig, ticagrelor i en dose på 60 mg daglig, eller placebo. Det primære effektendepunktet for kardiovaskulær død, hjerteinfarkt og hjerneslag gjennom 3 år ble signifikant redusert med 15 % og 16 % blant pasienter randomisert til standard og lav dose ticagrelor sammenlignet med placebo. Pasienter som ble tilfeldig allokert til standard og lav dose ticagrelor hadde en relativ risikoøkning på 169 % og 132 % for større blødninger sammenlignet med placebo. Av interesse var det at ticagrelor 90 mg vs. placebo hadde størst fordel for det primære effektendepunktet blant yngre enn eldre pasienter (henholdsvis 20 % relativ risikoreduksjon vs. 2 % relativ risikoøkning), mens ticagrelor 60 mg vs. placebo hadde størst fordel for det primære effektendepunktet blant eldre enn yngre pasienter (henholdsvis 23 % relativ risikoreduksjon vs. 14 % relativ risikoreduksjon). For sikkerhetsprofilen hadde eldre pasienter omtrent 2 ganger høyere forekomst av blødning sammenlignet med yngre pasienter, med ticagrelor 90 mg assosiert med den høyeste blødningsfrekvensen (4,81 %). Omvendt var ticagrelor 60 mg assosiert med en lavere forekomst av større blødninger (-0,7 % absolutt forskjell) sammenlignet med ticagrelor 90 mg, selv om større blødningshendelser var økt sammenlignet med placebo (+2,43 % absolutt forskjell). Samlet antyder dataene fra PEGASUS-TIMI 54 at ticagrelor 60 mg to ganger daglig kan gi den beste kombinasjonen av effekt og sikkerhet for eldre pasienter.

Selv om ingen spesifikke data er tilgjengelige for ticagrelor 60 mg blant eldre pasienter med ACS, viste en delstudie av PEGASUSTIMI 54-studien at ticagrelor 60 mg to ganger daglig oppnådde en blodplatehemming tilsvarende den med 90 mg to ganger daglig (PRU-verdier: 59± 63 og 47±43 for henholdsvis ticagrelor 60 og 90 mg to ganger daglig).10 Det er verdt å merke seg at disse dataene er observert i en relativt yngre populasjon (gjennomsnittsalder 64 år) med stabil koronararteriesykdom etter nesten 2 år etter hjerteinfarktet.10 Følgelig kan ikke funnene fra PEGASUS-TIMI 54-studien ekstrapoleres direkte til vår befolkning, siden både eldrestatus og ACS er assosiert med høyere blodplatereaktivitet.

Primære mål: hovedmålet med studien er å avgjøre om effekten av ticagrelor 60 mg to ganger daglig ikke er dårligere enn effekten av ticagrelor 90 mg to ganger daglig blant eldre pasienter med ACS som gjennomgår PCI.

Sekundære mål: Å evaluere bivirkninger hos pasienter behandlet med ticagrelor 60 mg og ticagrelor 90 mg. For å bestemme den farmakokinetiske profilen til ticagrelor 60 mg to ganger daglig versus ticagrelor 90 mg to ganger daglig.

Dette vil være en prospektiv, randomisert (1:1-forhold), non-inferiority, åpen, crossover-forsøk for å evaluere nivået av blodplatehemming oppnådd med en lav dose ticagrelor (60 mg to ganger daglig) versus en standarddose av ticagrelor (90 mg to ganger daglig) blant eldre pasienter med ACS som gjennomgår PCI. Studien vil ha et 2 x 2 crossover-design med 2-sekvenser, 2-perioder og 2-behandlinger.

Etter å ha signert skjemaet for informert samtykke, vil pasientene randomiseres til ticagrelor 60 mg to ganger daglig vs. ticagrelor 90 mg to ganger daglig i forholdet 1:1 gjennom et nettbasert randomiseringssystem.

Hver pasient vil bli tildelt følgende behandlinger på en åpen måte:

• Ticagrelor 90 mg to ganger daglig, etterfulgt av ticagrelor 60 mg to ganger daglig;
• Ticagrelor 60 mg to ganger daglig, etterfulgt av ticagrelor 90 mg to ganger daglig;

Studievarigheten for hver enkelt pasient vil utgjøre 28 dager bestående av:

• En 2-ukers første behandlingsperiode (fra dag 1 til dag 14): tilfeldig tildelt behandling vil opprettholdes i 14 dager;
• En 2-ukers andre behandlingsperiode (fra dag 15 til dag 28): pasientene vil gå over til den alternative behandlingen, som administreres i 14 dager.

Aspirin 100 mg én gang daglig opprettholdes gjennom alle studiefasene.

Blodprøvetaking for å evaluere adenosindifosfat (ADP) og ikke-ADP blodplateaggregering vil bli utført på 3 tidspunkter:

• Tid 1 (grunnlinje): før randomisering;
• Tid 2 (kryss): 14 dager etter randomisering, inkludert 2 prøver, før og 2 timer etter siste dose av den første tildelte behandlingen;
• Tid 3 (studieslutt): 28 dager etter randomisering, inkludert 2 prøver, før og 2 timer etter siste dose av den andre tildelte behandlingen.

Blodplatefunksjon vil bli vurdert ved å bruke flere blodplatefunksjonstester: (i) VerifyNow P2Y12 (VN-P2Y12); (ii) lystransmittansaggregometri (LTA); (iii) Multiplate elektrode aggregometri (MEA).