Thrombozytenhemmung mit Ticagrelor 60 mg im Vergleich zu Ticagrelor 90 mg bei älteren Patienten mit ACS (PlinytheElder)

Ältere Menschen stellen angesichts der Alterung der Bevölkerung und der Verlängerung der Lebenserwartung einen zunehmenden Anteil der Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS), die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) unterziehen.1, 2 Duale Thrombozytenaggregationshemmung mit Aspirin und einem oralen P2Y12-Rezeptorhemmer ist der Eckpfeiler der antithrombotischen Therapie bei Patienten mit ACS, die sich einer PCI unterziehen, doch bleibt die Entscheidungsfindung bei älteren Patienten aufgrund eines gleichzeitig erhöhten Risikos für Blutungen und ischämische Komplikationen, die diese Patientengruppe belasten, schwierig.3 Ein älterer Status kann per se als Zustand mit erhöhtem Blutungsrisiko betrachtet werden, da Patienten ab 75 Jahren, die sich einer PCI unterziehen, anhand verfügbarer Risiko-Scores unabhängig von anderen zusätzlichen Merkmalen als mittleres bis hohes Blutungsrisiko eingestuft werden.4 Aktuelle Richtlinien empfehlen, DAPT bei ACS und Ticagrelor, einem oralen, reversiblen, direkt wirkenden P2Y12-Rezeptor-Inhibitor, bei älteren Patienten gegenüber Clopidogrel und Prasugrel zu bevorzugen.5 Nichtsdestotrotz haben Beobachtungsstudien immer wieder gezeigt, dass neue P2Y12-Rezeptor-Inhibitoren bei mehr als einem Drittel der geeigneten Patienten mit ACS weiterhin zurückgehalten werden und dass das Altern der stärkste Indikator für eine Unterbehandlung mit Clopidogrel ist.6 Dies hat mehrere Gründe, darunter unerwünschte Blutungsereignisse oder Ereignisse ohne Blutungen, ein als zu hoch empfundenes Blutungsrisiko und das in der klinischen Praxis beobachtete höhere Risikoprofil älterer Patienten im Vergleich zu randomisierten Studien. Daher sollten bei älteren Patienten mit ACS alternative antithrombotische Strategien verfolgt werden, um die schädlichen Wirkungen einer stärkeren Thrombozytenaggregationshemmung zu minimieren, ohne den nachgewiesenen ischämischen Nutzen einzuschränken. In dieser Hinsicht führte eine Standarddosis von Prasugrel (10 mg täglich) zu einem negativen Nettonutzen bei älteren Patienten mit ACS, und eine niedrigere Prasugrel-Dosis (5 mg täglich) erwies sich nicht als sicherer oder wirksamer als Clopidogrel.7 8 Seit dem Das Nutzen-Risiko-Profil einer vollen Dosis von Ticagrelor (90 mg zweimal täglich) schien bei älteren Personen günstiger zu sein, eine niedrigere Dosierung von Ticagrelor (60 mg zweimal täglich) hat das Potenzial, das Sicherheitsprofil einer starken P2Y12-Rezeptor-Hemmung zu verbessern, während es zur Verfügung steht eine ebenso effektive Option.

Eine niedrige Ticagrelor-Dosis wurde in der PEGASUS-TIMI-54-Studie untersucht, in der 21.162 Patienten, die Aspirin erhielten und vor 1 bis 3 Jahren einen Myokardinfarkt erlitten hatten, zu Ticagrelor in einer Dosis von 90 mg zweimal täglich randomisiert wurden. Ticagrelor in einer Dosis von 60 mg täglich oder Placebo. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall war über 3 Jahre signifikant um 15 % bzw. 16 % bei Patienten reduziert, die randomisiert der Standard- und Niedrigdosis von Ticagrelor im Vergleich zu Placebo zugeteilt wurden. Patienten, die nach dem Zufallsprinzip der Standarddosis und der niedrigen Ticagrelor-Dosis zugeteilt wurden, hatten im Vergleich zu Placebo ein um 169 % bzw. 132 % erhöhtes relatives Risiko für schwere Blutungen. Interessanterweise hatte Ticagrelor 90 mg vs. Placebo den größten Nutzen für den primären Wirksamkeitsendpunkt bei jüngeren als älteren Patienten (20 % relative Risikoreduktion vs. 2 % relative Risikoerhöhung), während Ticagrelor 60 mg vs. Placebo den größten Nutzen hatte Nutzen für den primären Wirksamkeitsendpunkt bei älteren als bei jüngeren Patienten (23 % relative Risikominderung vs. 14 % relative Risikominderung). Hinsichtlich des Sicherheitsprofils hatten ältere Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten eine etwa 2-fach höhere Blutungsinzidenz, wobei Ticagrelor 90 mg mit der höchsten Blutungsrate assoziiert war (4,81 %). Umgekehrt war Ticagrelor 60 mg im Vergleich zu Ticagrelor 90 mg mit einer geringeren Inzidenz schwerer Blutungen verbunden (-0,7 % absoluter Unterschied), obwohl größere Blutungsereignisse im Vergleich zu Placebo häufiger auftraten (+2,43 % absoluter Unterschied).9 Zusammengenommen deuten die Daten aus PEGASUS-TIMI 54 darauf hin, dass Ticagrelor 60 mg zweimal täglich die beste Kombination aus Wirksamkeit und Sicherheit für ältere Patienten darstellen könnte.

Obwohl keine spezifischen Daten für Ticagrelor 60 mg bei älteren Patienten mit ACS verfügbar sind, zeigte eine Teilstudie der PEGASUS-TIMI-54-Studie, dass Ticagrelor 60 mg zweimal täglich eine ähnliche Thrombozytenhemmung erzielte wie zweimal täglich 90 mg (PRU-Werte: 59± 63 und 47±43 für Ticagrelor 60 bzw. 90 mg zweimal täglich).10 Bemerkenswert ist, dass diese Daten bei einer relativ jüngeren Population (Durchschnittsalter 64 Jahre) mit stabiler koronarer Herzkrankheit fast 2 Jahre nach dem Index-Myokardinfarkt beobachtet wurden.10 Folglich können die Ergebnisse der PEGASUS-TIMI 54-Studie nicht direkt auf unsere Bevölkerung extrapoliert werden, da sowohl der ältere Status als auch ACS mit einer höheren Thrombozytenreaktivität verbunden sind.

Primäre Ziele: Das Hauptziel der Studie ist festzustellen, ob die Wirksamkeit von Ticagrelor 60 mg zweimal täglich der von Ticagrelor 90 mg zweimal täglich bei älteren Patienten mit ACS, die sich einer PCI unterziehen, nicht unterlegen ist.

Sekundäre Ziele: Bewertung unerwünschter Ereignisse bei Patienten, die mit Ticagrelor 60 mg und Ticagrelor 90 mg behandelt wurden. Bestimmung des pharmakokinetischen Profils von Ticagrelor 60 mg zweimal täglich im Vergleich zu Ticagrelor 90 mg zweimal täglich.

Dies wird eine prospektive, randomisierte (Verhältnis 1:1), Nicht-Unterlegenheits-, Open-Label-Crossover-Studie sein, um das Ausmaß der Thrombozytenhemmung zu bewerten, das mit einer niedrigen Dosis von Ticagrelor (60 mg zweimal täglich) im Vergleich zu einer Standarddosis von Ticagrelor erreicht wird Ticagrelor (90 mg zweimal täglich) bei älteren Patienten mit ACS, die sich einer PCI unterziehen. Die Studie wird ein 2 x 2 Crossover-Design mit 2 Sequenzen, 2 Perioden und 2 Behandlungen haben.

Nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung werden die Patienten über ein webbasiertes Randomisierungssystem randomisiert auf Ticagrelor 60 mg zweimal täglich vs. Ticagrelor 90 mg zweimal täglich im Verhältnis 1:1 randomisiert.

Jeder Patient wird offen den folgenden Behandlungen zugeteilt:

• Ticagrelor 90 mg zweimal täglich, gefolgt von Ticagrelor 60 mg zweimal täglich;
• Ticagrelor 60 mg zweimal täglich, gefolgt von Ticagrelor 90 mg zweimal täglich;

Die Studiendauer für jeden einzelnen Patienten beträgt 28 Tage, bestehend aus:

• Eine 2-wöchige erste Behandlungsperiode (von Tag 1 bis Tag 14): Die zufällig zugewiesene Behandlung wird für 14 Tage aufrechterhalten;
• Eine 2-wöchige zweite Behandlungsperiode (von Tag 15 bis Tag 28): Die Patienten werden auf die alternative Behandlung umgestellt, die 14 Tage lang verabreicht wird.

Aspirin 100 mg einmal täglich wird während aller Studienphasen beibehalten.

Blutentnahmen zur Bewertung von Adenosindiphosphat (ADP) und Nicht-ADP-Thrombozytenaggregation werden zu 3 Zeitpunkten durchgeführt:

• Zeitpunkt 1 (Baseline): vor Randomisierung;
• Zeitpunkt 2 (Crossover): 14 Tage nach der Randomisierung, einschließlich 2 Proben, vor und 2 Stunden nach der letzten Dosis der ursprünglich zugewiesenen Behandlung;
• Zeitpunkt 3 (Ende der Studie): 28 Tage nach Randomisierung, einschließlich 2 Proben, vor und 2 Stunden nach der letzten Dosis der zweiten zugewiesenen Behandlung.

Die Thrombozytenfunktion wird anhand mehrerer Thrombozytenfunktionstests bewertet: (i) VerifyNow P2Y12 (VN-P2Y12); (ii) Lichtdurchlässigkeits-Aggregometrie (LTA); (iii) Mehrplatten-Elektrodenaggregometrie (MEA).