Hamowanie płytek krwi przez tikagrelor w dawce 60 mg w porównaniu z tikagrelorem w dawce 90 mg u pacjentów w podeszłym wieku z OZW (PlinytheElder)

Osoby w podeszłym wieku stanowią coraz większy odsetek pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) ze względu na starzenie się populacji i wydłużanie się oczekiwanej długości życia.1,2 Podwójna terapia przeciwpłytkowa z aspiryną i doustnym inhibitorem receptora P2Y12 jest podstawą leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów z OZW poddawanych PCI, jednak podejmowanie decyzji u starszych pacjentów pozostaje wyzwaniem ze względu na jednocześnie zwiększone ryzyko krwawień i powikłań niedokrwiennych obciążających tę populację.3 Stan w podeszłym wieku można uznać jako taki za stan podwyższonego ryzyka krwawienia, ponieważ stosując dostępne skale ryzyka, pacjenci w wieku 75 lat lub starsi poddawani PCI są klasyfikowani jako osoby z umiarkowanym do wysokiego ryzykiem krwawienia, niezależnie od innych dodatkowych cech.4 Aktualne wytyczne zalecają DAPT w przypadku OZW, a u pacjentów w podeszłym wieku tikagrelor, doustny, odwracalny, bezpośrednio działający inhibitor receptora P2Y12, powinien być preferowany zamiast klopidogrelu i prasugrelu.5 Niemniej jednak badania obserwacyjne konsekwentnie wykazały, że nowe inhibitory receptora P2Y12 nadal są wstrzymywane u ponad jednej trzeciej kwalifikujących się pacjentów z OZW i że starzenie się jest najsilniejszym predyktorem niewystarczającego leczenia klopidogrelem.6 Dzieje się tak z kilku powodów, w tym niepożądanych zdarzeń krwotocznych lub zdarzeń niezwiązanych z krwawieniem, postrzeganego zbyt wysokiego ryzyka krwawienia oraz wyższego profilu ryzyka u pacjentów w podeszłym wieku obserwowanego w praktyce klinicznej w porównaniu z tym w badaniach z randomizacją. Dlatego u pacjentów w podeszłym wieku z OZW należy stosować alternatywne strategie leczenia przeciwzakrzepowego, aby zminimalizować szkodliwe skutki silniejszego hamowania przeciwpłytkowego bez utraty ustalonych korzyści w zakresie niedokrwienia. Pod tym względem standardowa dawka prasugrelu (10 mg na dobę) przyniosła ujemne korzyści netto wśród starszych pacjentów z OZW, a mniejsza dawka prasugrelu (5 mg na dobę) nie okazała się bezpieczniejsza ani skuteczniejsza niż klopidogrel.7 8 Od profil ryzyka i korzyści dla pełnej dawki tikagreloru (90 mg dwa razy na dobę) wydawał się korzystniejszy wśród osób starszych, niższy schemat dawkowania tikagreloru (60 mg dwa razy na dobę) może potencjalnie poprawić profil bezpieczeństwa silnego hamowania receptora P2Y12, jednocześnie zapewniając równie skuteczna opcja.

Niska dawka tikagreloru została oceniona w badaniu PEGASUS-TIMI 54, w którym 21 162 pacjentów przyjmujących aspirynę, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego od roku do 3 lat wcześniej, losowo przydzielono do grupy otrzymującej tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy dziennie, tikagrelor w dawce 60 mg na dobę lub placebo. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności dotyczący zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego i udaru w ciągu 3 lat był istotnie zmniejszony o 15% i 16% wśród pacjentów przydzielonych losowo do grupy standardowej i małej dawki tikagreloru w porównaniu z placebo. Pacjenci przydzieleni losowo do grupy otrzymującej standardową i małą dawkę tikagreloru wykazywali względne zwiększenie ryzyka poważnego krwawienia o 169% i 132% w porównaniu z placebo. Interesujące jest to, że tikagrelor w dawce 90 mg w porównaniu z placebo miał największą korzyść w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności wśród pacjentów młodszych niż starszych (odpowiednio 20% względne zmniejszenie ryzyka vs. 2% względne zwiększenie ryzyka), podczas gdy tikagrelor w dawce 60 mg vs. korzyść dla pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności wśród starszych niż młodszych pacjentów (odpowiednio 23% względnego zmniejszenia ryzyka w porównaniu z 14% względnego zmniejszenia ryzyka). Jeśli chodzi o profil bezpieczeństwa, u pacjentów w podeszłym wieku częstość występowania krwawień była około 2-krotnie większa niż u młodszych pacjentów, przy czym tikagrelor w dawce 90 mg był związany z największą częstością krwawień (4,81%). I odwrotnie, tikagrelor w dawce 60 mg był związany z mniejszą częstością występowania poważnych krwawień (różnica bezwzględna -0,7%) w porównaniu z tikagrelorem 90 mg, mimo że częstość występowania poważnych krwawień była większa w porównaniu z placebo (różnica bezwzględna +2,43%)9. Podsumowując, dane z badania PEGASUS-TIMI 54 sugerują, że tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy na dobę może stanowić najlepszą kombinację skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku.

Chociaż nie są dostępne żadne konkretne dane dotyczące stosowania tikagreloru w dawce 60 mg wśród pacjentów w podeszłym wieku z OZW, badanie częściowe badania PEGASUS-TIMI 54 wykazało, że tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy na dobę powodował hamowanie płytek podobne do tego, jakie stosowano w dawce 90 mg dwa razy na dobę (wartości PRU: 59± 63 i 47±43 odpowiednio dla tikagreloru 60 i 90 mg dwa razy na dobę).10 Warto zauważyć, że dane te zaobserwowano w stosunkowo młodszej populacji (średnia wieku 64 lata) ze stabilną chorobą wieńcową po prawie 2 latach od wystąpienia zawału mięśnia sercowego.10 W związku z tym wyników badania PEGASUS-TIMI 54 nie można bezpośrednio ekstrapolować na naszą populację, ponieważ zarówno stan w podeszłym wieku, jak i OZW są związane z wyższą reaktywnością płytek krwi.

Główne cele: głównym celem badania jest ustalenie, czy skuteczność tikagreloru w dawce 60 mg dwa razy dziennie nie jest gorsza od skuteczności tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy dziennie wśród pacjentów w podeszłym wieku z OZW poddawanych PCI.

Cele drugorzędne: Ocena zdarzeń niepożądanych u pacjentów leczonych tikagrelorem 60 mg i tikagrelorem 90 mg. Określenie profilu farmakokinetycznego tikagreloru w dawce 60 mg dwa razy na dobę w porównaniu z tikagrelorem w dawce 90 mg dwa razy na dobę.

Będzie to prospektywne, randomizowane (stosunek 1:1), otwarte badanie krzyżowe typu non-inferiority, mające na celu ocenę stopnia hamowania płytek krwi osiągniętego przy zastosowaniu małej dawki tikagreloru (60 mg dwa razy na dobę) w porównaniu ze standardową dawką tikagrelor (90 mg dwa razy dziennie) wśród pacjentów w podeszłym wieku z OZW poddawanych PCI. Badanie będzie miało układ krzyżowy 2 x 2 z 2 sekwencjami, 2 okresami i 2 zabiegami.

Po podpisaniu formularza świadomej zgody pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej tikagrelor w dawce 60 mg dwa razy na dobę w stosunku do grupy otrzymującej tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę w stosunku 1:1 za pośrednictwem internetowego systemu randomizacji.

Każdy pacjent zostanie przydzielony do następujących zabiegów w trybie otwartej próby:

• Tikagrelor 90 mg dwa razy na dobę, a następnie tikagrelor 60 mg dwa razy na dobę;
• tikagrelor 60 mg dwa razy na dobę, a następnie tikagrelor 90 mg dwa razy na dobę;

Czas trwania badania dla każdego indywidualnego pacjenta wyniesie 28 dni i będzie obejmował:

• 2-tygodniowy pierwszy okres leczenia (od dnia 1 do dnia 14): losowo przydzielone leczenie będzie kontynuowane przez 14 dni;
• 2-tygodniowy drugi okres leczenia (od dnia 15 do dnia 28): pacjenci przejdą na leczenie alternatywne, które stosuje się przez 14 dni.

Aspiryna 100 mg raz dziennie jest utrzymywana przez wszystkie fazy badania.

Pobieranie krwi w celu oceny adenozynodifosforanu (ADP) i agregacji płytek krwi innej niż ADP zostanie przeprowadzone w 3 punktach czasowych:

• Czas 1 (linia podstawowa): przed randomizacją;
• Czas 2 (crossover): 14 dni po randomizacji, w tym 2 próbki, przed i 2 godziny po ostatniej dawce pierwotnie przypisanego leczenia;
• Czas 3 (koniec badania): 28 dni po randomizacji, w tym 2 próbki, przed i 2 godziny po ostatniej dawce drugiego przypisanego leczenia.

Czynność płytek krwi zostanie oceniona za pomocą kilku testów czynności płytek krwi: (i) VerifyNow P2Y12 (VN-P2Y12); (ii) agregometria przepuszczalności światła (LTA); (iii) Agregometria elektrod wielopłytkowych (MEA).