Blodpladehæmning med Ticagrelor 60 mg versus Ticagrelor 90 mg hos ældre patienter med ACS (PlinytheElder)

Ældre personer tegner sig for en stigende andel af patienter med akut koronarsyndrom (ACS), der gennemgår perkutan koronar intervention (PCI) i betragtning af befolkningens aldring og forlængelse af den forventede levetid.1, 2 Dobbelt trombocythæmmende behandling med aspirin og en oral P2Y12-receptorhæmmer er hjørnestenen i antitrombotisk behandling hos patienter med ACS, der gennemgår PCI, men beslutningstagning hos ældre patienter er stadig udfordrende på grund af en samtidig øget risiko for blødning og iskæmiske komplikationer, der belaster denne population.3 Ældrestatus kan i sig selv betragtes som en tilstand med øget risiko for blødning, da patienter i alderen 75 år eller derover, som gennemgår PCI ved at anvende tilgængelige risikoscore, klassificeres som moderat til høj risiko for blødning uanset andre yderligere funktioner.4 Nuværende retningslinjer anbefaler DAPT i forbindelse med ACS og ticagrelor, en oral, reversibel, direkte virkende P2Y12-receptorhæmmer, bør foretrækkes frem for clopidogrel og prasugrel blandt ældre patienter.5 Ikke desto mindre har observationsstudier konsekvent vist, at nye P2Y12-receptorhæmmere fortsat tilbageholdes hos mere end en tredjedel af de kvalificerede patienter med ACS, og at aldring er den mest kraftfulde forudsigelse for underbehandling med clopidogrel.6 Dette sker af flere årsager, herunder uønskede blødningshændelser eller ikke-blødningshændelser, en opfattet for høj blødningsrisiko og den højere risikoprofil for ældre patienter set i klinisk praksis sammenlignet med den i randomiserede forsøg. Derfor bør alternative antitrombotiske strategier følges for ældre patienter med ACS for at minimere de skadelige virkninger af en mere potent trombocythæmning uden at tilbageholde den etablerede iskæmiske fordel. I denne henseende resulterede en standarddosis prasugrel (10 mg dagligt) i en negativ nettofordel blandt ældre patienter med ACS, og en lavere dosis prasugrel (5 mg dagligt) viste sig ikke at være sikrere eller mere effektiv end clopidogrel.7 8 Da risiko-benefit-profilen af ​​en fuld dosis ticagrelor (90 mg to gange dagligt) virkede mere gunstig blandt ældre individer, et lavere dosisregime af ticagrelor (60 mg to gange dagligt) har potentialet til at forbedre sikkerhedsprofilen for potent P2Y12-receptorhæmning og samtidig give en lige så effektiv mulighed.

En lav dosis ticagrelor er blevet evalueret i PEGASUS-TIMI 54-studiet, hvor 21.162 patienter, som var på aspirin og havde et myokardieinfarkt 1 til 3 år tidligere, blev randomiseret til ticagrelor i en dosis på 90 mg to gange dagligt. ticagrelor i en dosis på 60 mg dagligt eller placebo. Det primære effektmål for kardiovaskulær død, myokardieinfarkt og slagtilfælde gennem 3 år blev signifikant reduceret med 15 % og 16 % blandt patienter randomiseret til standard- og lavdosis af ticagrelor sammenlignet med placebo. Patienter, der tilfældigt blev allokeret til standard- og lavdosis af ticagrelor, havde en relativ risikostigning på 169 % og 132 % for større blødninger sammenlignet med placebo. Af interesse var det, at ticagrelor 90 mg vs. placebo havde den største fordel for det primære effektmål blandt yngre end ældre patienter (henholdsvis 20 % relativ risikoreduktion vs. 2 % relativ risikostigning), hvorimod ticagrelor 60 mg vs. placebo havde den største fordel for det primære effektmål blandt ældre end yngre patienter (henholdsvis 23 % relativ risikoreduktion vs. 14 % relativ risikoreduktion). For sikkerhedsprofilen havde ældre patienter ca. 2 gange højere forekomst af blødning sammenlignet med yngre patienter, hvor ticagrelor 90 mg var forbundet med den højeste blødningsrate (4,81%). Omvendt var ticagrelor 60 mg forbundet med en lavere forekomst af større blødninger (-0,7 % absolut forskel) sammenlignet med ticagrelor 90 mg, selvom større blødningshændelser var øget sammenlignet med placebo (+2,43 % absolut forskel). Samlet tyder data fra PEGASUS-TIMI 54 på, at ticagrelor 60 mg to gange dagligt kan være den bedste kombination af effekt og sikkerhed for ældre patienter.

Selvom der ikke er tilgængelige specifikke data for ticagrelor 60 mg blandt ældre patienter med ACS, viste et delstudie af PEGASUSTIMI 54-studiet, at ticagrelor 60 mg to gange dagligt opnåede en blodpladehæmning svarende til den med 90 mg to gange dagligt (PRU-værdier: 59± 63 og 47±43 for henholdsvis ticagrelor 60 og 90 mg to gange dagligt).10 Bemærkelsesværdigt er disse data blevet observeret i en relativt yngre befolkning (gennemsnitsalder 64 år) med stabil koronararteriesygdom efter næsten 2 år efter indeksmyokardieinfarkt.10 Følgelig kan resultaterne af PEGASUS-TIMI 54-studiet ikke direkte ekstrapoleres til vores befolkning, da både ældrestatus og ACS er forbundet med højere blodpladereaktivitet.

Primære mål: hovedformålet med forsøget er at bestemme, om effekten af ​​ticagrelor 60 mg to gange dagligt ikke er ringere end effekten af ​​ticagrelor 90 mg to gange dagligt blandt ældre patienter med ACS, der gennemgår PCI.

Sekundære mål: At evaluere bivirkninger hos patienter behandlet med ticagrelor 60 mg og ticagrelor 90 mg. For at bestemme den farmakokinetiske profil af ticagrelor 60 mg to gange dagligt versus ticagrelor 90 mg to gange dagligt.

Dette vil være et prospektivt, randomiseret (1:1-forhold), non-inferioritet, åbent, crossover-forsøg for at evaluere niveauet af blodpladehæmning opnået med en lav dosis ticagrelor (60 mg to gange dagligt) versus en standarddosis af ticagrelor (90 mg to gange dagligt) blandt ældre patienter med ACS, der gennemgår PCI. Undersøgelsen vil have et 2 x 2 crossover-design med 2-sekvenser, 2-perioder og 2-behandlinger.

Efter at have underskrevet den informerede samtykkeformular vil patienter blive randomiseret til ticagrelor 60 mg to gange dagligt vs. ticagrelor 90 mg to gange dagligt i et 1:1-forhold gennem et webbaseret randomiseringssystem.

Hver patient vil blive tildelt følgende behandlinger på en åben-label måde:

• Ticagrelor 90 mg to gange dagligt efterfulgt af ticagrelor 60 mg to gange dagligt;
• Ticagrelor 60 mg to gange dagligt efterfulgt af ticagrelor 90 mg to gange dagligt;

Undersøgelsens varighed for hver enkelt patient vil beløbe sig til 28 dage bestående af:

• En 2-ugers første behandlingsperiode (fra dag 1 til dag 14): tilfældigt tildelt behandling vil blive opretholdt i 14 dage;
• En 2-ugers anden behandlingsperiode (fra dag 15 til dag 28): patienterne går over til den alternative behandling, som administreres i 14 dage.

Aspirin 100 mg én gang dagligt opretholdes gennem alle undersøgelsens faser.

Blodprøvetagning for at evaluere adenosindiphosphat (ADP) og ikke-ADP blodpladeaggregering vil blive udført på 3 tidspunkter:

• Tid 1 (basislinje): før randomisering;
• Tid 2 (crossover): 14 dage efter randomisering, inklusive 2 prøver, før og 2 timer efter den sidste dosis af den indledende tildelte behandling;
• Tid 3 (slut af undersøgelsen): 28 dage efter randomisering, inklusive 2 prøver, før og 2 timer efter den sidste dosis af den anden tildelte behandling.

Blodpladefunktion vil blive vurderet ved hjælp af adskillige blodpladefunktionstests: (i) VerifyNow P2Y12 (VN-P2Y12); (ii) lystransmittansaggregometri (LTA); (iii) Multipladeelektrodeaggregometri (MEA).