Remming van bloedplaatjes met Ticagrelor 60 mg versus Ticagrelor 90 mg bij oudere patiënten met ACS (PlinytheElder)

Ouderen vormen een toenemend aantal patiënten met acuut coronair syndroom (ACS) die percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan, gezien de vergrijzing van de bevolking en de verlenging van de levensverwachting.1, 2 Dubbele plaatjesaggregatieremmende therapie met aspirine en een orale P2Y12-receptorremmer is de hoeksteen van antitrombotische therapie bij patiënten met ACS die een PCI ondergaan, maar de besluitvorming bij oudere patiënten blijft een uitdaging vanwege een gelijktijdig verhoogd risico op bloedingen en ischemische complicaties waarmee deze populatie wordt belast.3 Ouderen kunnen per se worden beschouwd als een aandoening met een verhoogd risico op bloedingen, aangezien patiënten van 75 jaar of ouder die een PCI ondergaan, op basis van de beschikbare risicoscores, worden geclassificeerd als matig tot hoog risico op bloedingen, ongeacht andere aanvullende kenmerken.4 De huidige richtlijnen bevelen DAPT aan bij ACS en ticagrelor, een orale, reversibele, direct werkende P2Y12-receptorremmer, verdient de voorkeur boven clopidogrel en prasugrel bij oudere patiënten.5 Desalniettemin hebben observationele studies consequent aangetoond dat nieuwe P2Y12-receptorremmers nog steeds worden onthouden aan meer dan een derde van de daarvoor in aanmerking komende patiënten met ACS en dat veroudering de krachtigste voorspeller is van onderbehandeling met clopidogrel.6 Dit gebeurt om verschillende redenen, waaronder ongunstige bloedingen of niet-bloedingen, een waargenomen te hoog bloedingsrisico en het hogere risicoprofiel van oudere patiënten dat in de klinische praktijk wordt gezien in vergelijking met dat in gerandomiseerde onderzoeken. Daarom moeten alternatieve antitrombotische strategieën worden nagestreefd voor oudere patiënten met ACS om de schadelijke effecten van krachtigere remming van de bloedplaatjesaggregatie te minimaliseren zonder het vastgestelde ischemische voordeel te onthouden. In dit opzicht resulteerde een standaarddosis prasugrel (10 mg per dag) in een negatief nettovoordeel bij oudere patiënten met ACS en bleek een lagere dosis prasugrel (5 mg per dag) niet veiliger of effectiever te zijn dan clopidogrel.7 8 Aangezien de risico-batenprofiel van een volledige dosis ticagrelor (90 mg tweemaal daags) gunstiger leek bij ouderen, een lager doseringsregime van ticagrelor (60 mg tweemaal daags) heeft het potentieel om het veiligheidsprofiel van krachtige P2Y12-receptorremming te verbeteren terwijl een even effectieve optie.

Een lage dosis ticagrelor is geëvalueerd in de PEGASUS-TIMI 54-studie, waarin 21.162 patiënten, die aspirine gebruikten en 1 tot 3 jaar eerder een myocardinfarct hadden gehad, werden gerandomiseerd naar ticagrelor in een dosis van 90 mg tweemaal daags, ticagrelor in een dosis van 60 mg per dag, of placebo. Het primaire werkzaamheidseindpunt van cardiovasculair overlijden, myocardinfarct en beroerte gedurende 3 jaar was significant verminderd met 15% en 16% bij patiënten die waren gerandomiseerd naar standaard en lage dosis ticagrelor in vergelijking met placebo. Patiënten die willekeurig werden toegewezen aan de standaard en lage dosis ticagrelor hadden een relatieve risicotoename van 169% en 132% op ernstige bloedingen in vergelijking met placebo. Van belang was dat ticagrelor 90 mg vs. placebo het grootste voordeel had voor het primaire werkzaamheidseindpunt bij jongere dan oudere patiënten (respectievelijk 20% relatieve risicoreductie vs. 2% relatieve risicotoename), terwijl ticagrelor 60 mg vs. placebo het grootste voordeel had. voordeel voor het primaire werkzaamheidseindpunt bij oudere dan jongere patiënten (respectievelijk 23% relatieve risicoreductie vs. 14% relatieve risicoreductie). Voor het veiligheidsprofiel hadden oudere patiënten ongeveer een 2 maal hogere incidentie van bloedingen in vergelijking met jongere patiënten, waarbij ticagrelor 90 mg in verband werd gebracht met het hoogste aantal bloedingen (4,81%). Omgekeerd ging ticagrelor 60 mg gepaard met een lagere incidentie van ernstige bloedingen (-0,7% absoluut verschil) in vergelijking met ticagrelor 90 mg, ook al waren er meer ernstige bloedingen in vergelijking met placebo (+2,43% absoluut verschil).9 Alles bij elkaar genomen suggereren de gegevens van de PEGASUS-TIMI 54 dat ticagrelor 60 mg tweemaal daags de beste combinatie van werkzaamheid en veiligheid voor oudere patiënten kan bieden.

Hoewel er geen specifieke gegevens beschikbaar zijn voor ticagrelor 60 mg bij oudere patiënten met ACS, toonde een substudie van de PEGASUS-TIMI 54-studie aan dat ticagrelor 60 mg tweemaal daags een bloedplaatjesremming bereikte vergelijkbaar met die met 90 mg tweemaal daags (PRU-waarden: 59± 63 en 47 ± 43 voor respectievelijk ticagrelor 60 en 90 mg tweemaal daags).10 Opmerkelijk is dat deze gegevens zijn waargenomen bij een relatief jongere populatie (gemiddelde leeftijd 64 jaar) met stabiele coronaire hartziekte na bijna 2 jaar na het index-myocardinfarct.10 Bijgevolg kunnen de bevindingen van de PEGASUS-TIMI 54-studie niet rechtstreeks worden geëxtrapoleerd naar onze populatie, aangezien zowel de oudere status als ACS geassocieerd zijn met een hogere bloedplaatjesreactiviteit.

Primaire doelstellingen: het belangrijkste doel van de studie is om vast te stellen of de werkzaamheid van ticagrelor 60 mg tweemaal daags niet inferieur is aan die van ticagrelor 90 mg tweemaal daags bij oudere patiënten met ACS die een PCI ondergaan.

Secundaire doelstellingen: het evalueren van bijwerkingen bij patiënten die werden behandeld met ticagrelor 60 mg en ticagrelor 90 mg. Om het farmacokinetische profiel van ticagrelor 60 mg tweemaal daags versus ticagrelor 90 mg tweemaal daags te bepalen.

Dit wordt een prospectieve, gerandomiseerde (verhouding 1:1), non-inferioriteit, open-label, cross-over studie om de mate van bloedplaatjesremming te evalueren die wordt bereikt met een lage dosis ticagrelor (60 mg tweemaal daags) versus een standaarddosis van ticagrelor (90 mg tweemaal daags) bij oudere patiënten met ACS die PCI ondergaan. De studie zal een 2 x 2 crossover-ontwerp hebben met 2 reeksen, 2 perioden en 2 behandelingen.

Na ondertekening van het toestemmingsformulier worden patiënten gerandomiseerd naar ticagrelor 60 mg tweemaal daags vs. ticagrelor 90 mg tweemaal daags in een verhouding van 1:1 via een webgebaseerd randomisatiesysteem.

Elke patiënt wordt op een open-label manier toegewezen aan de volgende behandelingen:

• Ticagrelor 90 mg tweemaal daags, gevolgd door ticagrelor 60 mg tweemaal daags;
• Ticagrelor 60 mg tweemaal daags, gevolgd door ticagrelor 90 mg tweemaal daags;

De studieduur voor elke individuele patiënt zal 28 dagen bedragen, bestaande uit:

• Een eerste behandelingsperiode van 2 weken (van dag 1 tot dag 14): de willekeurig toegewezen behandeling wordt gedurende 14 dagen voortgezet;
• Een tweede behandelingsperiode van 2 weken (van dag 15 tot dag 28): de patiënten gaan over op de alternatieve behandeling, die gedurende 14 dagen wordt toegediend.

Aspirine 100 mg eenmaal daags wordt gedurende alle studiefasen gehandhaafd.

Bloedafname om adenosinedifosfaat (ADP) en niet-ADP bloedplaatjesaggregatie te evalueren, wordt uitgevoerd op 3 tijdstippen:

• Tijd 1 (baseline): vóór randomisatie;
• Tijd 2 (crossover): 14 dagen na randomisatie, inclusief 2 monsters, vóór en 2 uur na de laatste dosis van de aanvankelijk toegewezen behandeling;
• Tijdstip 3 (einde van het onderzoek): 28 dagen na randomisatie, inclusief 2 monsters, vóór en 2 uur na de laatste dosis van de tweede toegewezen behandeling.

De bloedplaatjesfunctie zal worden beoordeeld met behulp van verschillende bloedplaatjesfunctietests: (i) VerifyNow P2Y12 (VN-P2Y12); (ii) Lichtdoorlatendheid aggregometrie (LTA); (iii) Multiplate-elektrode-aggregometrie (MEA).