Inibição de plaquetas com Ticagrelor 60 mg versus Ticagrelor 90 mg em pacientes idosos com SCA (PlinytheElder)

Os idosos representam uma proporção crescente de pacientes com síndrome coronariana aguda (SCA) submetidos à intervenção coronária percutânea (ICP), devido ao envelhecimento da população e ao aumento da expectativa de vida.1, 2 Terapia antiplaquetária dupla com aspirina e um inibidor oral do receptor P2Y12 é a pedra angular da terapia antitrombótica em pacientes com SCA submetidos a ICP, mas a tomada de decisão em pacientes mais velhos permanece desafiadora devido ao aumento concomitante do risco de sangramento e complicações isquêmicas que sobrecarregam essa população.3 A condição de idoso pode ser considerada per se uma condição de risco elevado de sangramento, uma vez que, pela aplicação dos escores de risco disponíveis, os pacientes com 75 anos ou mais que se submetem a ICP são classificados como de risco moderado a alto de sangramento, independentemente de outras características adicionais.4 As diretrizes atuais recomendam DAPT no cenário de SCA e ticagrelor, um inibidor oral, reversível e de ação direta do receptor P2Y12, deve ser preferido ao clopidogrel e prasugrel entre pacientes idosos.5 No entanto, estudos observacionais mostraram consistentemente que novos inibidores do receptor P2Y12 continuam a ser retidos em mais de um terço dos pacientes elegíveis com SCA e que o envelhecimento é o preditor mais poderoso de subtratamento com clopidogrel.6 Isso ocorre por vários motivos, incluindo eventos hemorrágicos adversos ou eventos não hemorrágicos, uma percepção de risco de sangramento muito alto e o perfil de maior risco de pacientes idosos observados na prática clínica em comparação com os estudos randomizados. Portanto, estratégias antitrombóticas alternativas devem ser buscadas para pacientes idosos com SCA, a fim de minimizar os efeitos nocivos da inibição antiplaquetária mais potente, sem prejudicar o benefício isquêmico estabelecido. A este respeito, uma dose padrão de prasugrel (10 mg por dia) resultou em um benefício líquido negativo entre pacientes idosos com SCA e uma dose mais baixa de prasugrel (5 mg por dia) não se mostrou mais segura ou mais eficaz do que o clopidogrel.7 8 Desde o perfil de risco-benefício de uma dose completa de ticagrelor (90 mg duas vezes ao dia) parecia mais favorável entre os idosos, um regime de dose mais baixa de ticagrelor (60 mg duas vezes ao dia) tem o potencial de melhorar o perfil de segurança da potente inibição do receptor P2Y12 enquanto fornece uma opção igualmente eficaz.

Uma dose baixa de ticagrelor foi avaliada no estudo PEGASUS-TIMI 54, no qual 21.162 pacientes, que tomavam aspirina e tiveram infarto do miocárdio 1 a 3 anos antes, foram randomizados para ticagrelor na dose de 90 mg duas vezes ao dia, ticagrelor na dose de 60 mg ao dia ou placebo. O desfecho primário de eficácia de morte cardiovascular, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral ao longo de 3 anos foi significativamente reduzido em 15% e 16% entre os pacientes randomizados para dose padrão e baixa de ticagrelor em comparação com placebo. Os pacientes alocados aleatoriamente para a dose padrão e baixa de ticagrelor tiveram um aumento do risco relativo de 169% e 132% de sangramento maior em comparação com o placebo. De interesse, ticagrelor 90 mg vs. placebo teve o maior benefício para o desfecho primário de eficácia entre pacientes mais jovens do que idosos (20% de redução do risco relativo vs. 2% de aumento do risco relativo, respectivamente), enquanto ticagrelor 60 mg vs. placebo teve o maior benefício para o desfecho primário de eficácia entre os pacientes mais velhos do que os mais jovens (23% de redução do risco relativo versus 14% de redução do risco relativo, respectivamente). Para o perfil de segurança, os pacientes idosos tiveram aproximadamente 2 vezes mais incidência de sangramento em comparação com os pacientes mais jovens, com ticagrelor 90 mg sendo associado à maior taxa de sangramento (4,81%). Por outro lado, ticagrelor 60 mg foi associado a uma menor incidência de sangramento maior (-0,7% de diferença absoluta) em comparação com ticagrelor 90 mg, embora os eventos de sangramento maior tenham aumentado em comparação com placebo (+2,43% de diferença absoluta).9 Em conjunto, os dados do PEGASUS-TIMI 54 sugerem que ticagrelor 60 mg duas vezes ao dia pode apresentar a melhor combinação de eficácia e segurança para pacientes idosos.

Embora não haja dados específicos disponíveis para ticagrelor 60 mg entre pacientes idosos com SCA, um subestudo do estudo PEGASUS-TIMI 54 mostrou que ticagrelor 60 mg duas vezes ao dia alcançou uma inibição plaquetária semelhante àquela com 90 mg duas vezes ao dia (valores de PRU: 59± 63 e 47±43 para ticagrelor 60 e 90 mg duas vezes ao dia, respectivamente).10 Digno de nota, esses dados foram observados em uma população relativamente mais jovem (idade média de 64 anos) com doença arterial coronariana estável após quase 2 anos do índice de infarto do miocárdio.10 Consequentemente, os achados do estudo PEGASUS-TIMI 54 não podem ser extrapolados diretamente para nossa população, uma vez que tanto a condição de idoso quanto a SCA estão associadas a maior reatividade plaquetária.

Objetivos principais: o principal objetivo do estudo é determinar se a eficácia de ticagrelor 60 mg duas vezes ao dia não é inferior à de ticagrelor 90 mg duas vezes ao dia em pacientes idosos com SCA submetidos a ICP.

Objetivos Secundários: Avaliar eventos adversos em pacientes tratados com ticagrelor 60 mg e ticagrelor 90 mg. Determinar o perfil farmacocinético de ticagrelor 60 mg duas vezes ao dia versus ticagrelor 90 mg duas vezes ao dia.

Este será um estudo prospectivo, randomizado (proporção de 1:1), de não inferioridade, aberto, cruzado para avaliar o nível de inibição plaquetária alcançado com uma dose baixa de ticagrelor (60 mg duas vezes ao dia) versus uma dose padrão de ticagrelor (90 mg duas vezes ao dia) em pacientes idosos com SCA submetidos a ICP. O estudo terá um design cruzado 2 x 2 com 2 sequências, 2 períodos e 2 tratamentos.

Depois de assinar o formulário de consentimento informado, os pacientes serão randomizados para ticagrelor 60 mg duas vezes ao dia versus ticagrelor 90 mg duas vezes ao dia na proporção de 1:1 por meio de um sistema de randomização baseado na web.

Cada paciente será alocado para os seguintes tratamentos de forma aberta:

• Ticagrelor 90 mg duas vezes ao dia, seguido de ticagrelor 60 mg duas vezes ao dia;
• Ticagrelor 60 mg duas vezes ao dia, seguido de ticagrelor 90 mg duas vezes ao dia;

A duração do estudo para cada paciente individual será de 28 dias, consistindo em:

• Um primeiro período de tratamento de 2 semanas (do dia 1 ao dia 14): o tratamento alocado aleatoriamente será mantido por 14 dias;
• Um segundo período de tratamento de 2 semanas (do dia 15 ao dia 28): os pacientes passarão para o tratamento alternativo, que é administrado por 14 dias.

A aspirina 100 mg uma vez ao dia é mantida durante todas as fases do estudo.

A coleta de sangue para avaliar o difosfato de adenosina (ADP) e a agregação plaquetária não ADP será realizada em 3 pontos de tempo:

• Tempo 1 (basal): antes da randomização;
• Tempo 2 (crossover): 14 dias após randomização, incluindo 2 amostras, antes e 2 horas após a última dose do tratamento inicial atribuído;
• Tempo 3 (final do estudo): 28 dias após a randomização, incluindo 2 amostras, antes e 2 horas após a última dose do segundo tratamento atribuído.

A função plaquetária será avaliada usando vários testes de função plaquetária: (i) VerifyNow P2Y12 (VN-P2Y12); (ii) Agregometria de transmissão de luz (LTA); (iii) Agregometria de eletrodos multiplaca (MEA).