Trombosyyttien esto tikagrelorilla 60 mg vs. tikagrelorilla 90 mg iäkkäillä potilailla, joilla on ACS (PlinytheElder)

Iäkkäät henkilöt muodostavat kasvavan osan potilaista, joilla on akuutti sepelvaltimotauti (ACS) ja joille tehdään perkutaaninen sepelvaltimon interventio (PCI), koska väestö ikääntyy ja elinajanodote pitenee.1, 2 Kaksoisverihiutaleiden vastainen hoito aspiriinilla ja suun kautta otettavalla P2Y12-reseptorin estäjällä on antitromboottisen hoidon kulmakivi potilailla, joilla on ACS, jolle tehdään PCI, mutta päätöksenteko iäkkäillä potilailla on edelleen haastavaa, koska samanaikaisesti lisääntynyt verenvuotoriski ja iskeemiset komplikaatiot rasittavat tätä väestöä.3 Vanhusten tilaa voidaan pitää sellaisenaan tilana, jolla on kohonnut verenvuotoriski, koska käytettävissä olevia riskipisteitä soveltaen vähintään 75-vuotiaat potilaat, joille tehdään PCI, luokitellaan kohtalaisesta korkeaan verenvuotoriskiksi muista lisäominaisuuksista riippumatta.4 Nykyiset ohjeet suosittelevat DAPT:tä ACS:n ja tikagrelorin, suun kautta otettavan, reversiibelin, suoravaikutteisen P2Y12-reseptorin estäjän, hoidossa klopidogreelin ja prasugreelin sijaan iäkkäillä potilailla.5 Siitä huolimatta havainnointitutkimukset ovat johdonmukaisesti osoittaneet, että uusia P2Y12-reseptorin estäjiä ei edelleenkään oteta käyttöön yli kolmannekselta kelvollisista ACS-potilaista ja että ikääntyminen on tehokkain klopidogreelin alihoidon ennustaja.6 Tämä johtuu useista syistä, mukaan lukien haitalliset verenvuototapahtumat tai ei-verenvuototapahtumat, liian korkea verenvuotoriski ja kliinisessä käytännössä havaittu korkeampi iäkkäiden potilaiden riskiprofiili kuin satunnaistetuissa tutkimuksissa. Siksi iäkkäillä ACS-potilailla tulisi käyttää vaihtoehtoisia antitromboottisia strategioita tehokkaamman verihiutaleiden eston haitallisten vaikutusten minimoimiseksi ilman, että todettu iskeeminen hyöty jää pois. Tässä suhteessa prasugreelin standardiannos (10 mg päivässä) johti negatiiviseen nettohyötyyn iäkkäillä ACS-potilailla, eikä pienempi prasugreeliannos (5 mg päivässä) osoittautunut turvallisemmaksi tai tehokkaammaksi kuin klopidogreeli.7 8 Tikagrelorin täyden annoksen (90 mg kahdesti vuorokaudessa) riski-hyötyprofiili näytti suotuisammalta iäkkäillä henkilöillä, pienemmällä tikagrelorin annoksella (60 mg kahdesti vuorokaudessa) on potentiaalia parantaa P2Y12-reseptorin voimakkaan eston turvallisuusprofiilia samalla yhtä tehokas vaihtoehto.

Pieniä tikagrelorannoksia on arvioitu PEGASUS-TIMI 54 -tutkimuksessa, jossa 21 162 potilasta, jotka käyttivät aspiriinia ja joilla oli sydäninfarkti 1–3 vuotta aiemmin, satunnaistettiin saamaan tikagreloria 90 mg kahdesti vuorokaudessa. tikagreloria 60 mg vuorokaudessa tai lumelääkettä. Ensisijainen tehon päätetapahtuma, kardiovaskulaarinen kuolema, sydäninfarkti ja aivohalvaus kolmen vuoden aikana, väheni merkitsevästi 15 % ja 16 % potilailla, jotka oli satunnaistettu saamaan normaalia ja pientä tikagreloriannosta lumelääkkeeseen verrattuna. Potilailla, jotka saivat satunnaisesti tavanomaista ja pientä tikagreloriannosta, suuren verenvuodon suhteellinen riski lisääntyi 169 % ja 132 % lumelääkkeeseen verrattuna. Mielenkiintoista, että tikagrelorilla 90 mg vs. lumelääkettä oli suurin hyöty ensisijaisessa tehon päätetapahtumassa nuoremmilla kuin vanhemmilla potilailla (suhteellinen riskin pieneneminen 20 % vs. 2 % suhteellinen riskin nousu, vastaavasti), kun taas tikagrelorilla 60 mg vs. lumelääkettä oli suurin hyöty. tehon ensisijaiseen päätetapahtumaan nähden vanhemmilla kuin nuoremmilla potilailla (suhteellinen riskin pieneneminen 23 % vs. 14 % suhteellinen riskin pieneneminen). Turvallisuusprofiilin osalta iäkkäillä potilailla verenvuotojen ilmaantuvuus oli noin kaksi kertaa suurempi kuin nuoremmilla potilailla. Tikagrelorin 90 mg:n annokseen liittyi suurin verenvuoto (4,81 %). Sitä vastoin 60 mg tikagreloria liittyi pienempään suuren verenvuodon ilmaantuvuuteen (-0,7 %:n absoluuttinen ero) verrattuna tikagreloria 90 mg:aan, vaikka vakavat verenvuototapahtumat lisääntyivät lumelääkkeeseen verrattuna (+2,43 % absoluuttinen ero).9 Kaiken kaikkiaan PEGASUS-TIMI 54:n tiedot viittaavat siihen, että tikagrelori 60 mg kahdesti vuorokaudessa voi olla paras tehon ja turvallisuuden yhdistelmä iäkkäille potilaille.

Vaikka 60 mg tikagrelorista ei ole saatavilla erityisiä tietoja iäkkäillä ACS-potilailla, PEGASUS-TIMI 54 -tutkimuksen alatutkimus osoitti, että tikagrelori 60 mg kahdesti vuorokaudessa sai aikaan samanlaisen verihiutaleiden eston kuin 90 mg kahdesti vuorokaudessa (PRU-arvot: 59±59± 63 ja 47±43 tikagrelorilla 60 ja 90 mg kahdesti vuorokaudessa).10 Huomionarvoista on, että nämä tiedot on havaittu suhteellisen nuoremmalla populaatiolla (keski-ikä 64 vuotta), joilla on stabiili sepelvaltimotauti lähes 2 vuoden kuluttua sydäninfarktista.10 Näin ollen PEGASUS-TIMI 54 -tutkimuksen tuloksia ei voida suoraan ekstrapoloida populaatioomme, koska sekä vanhusten tila että ACS liittyvät korkeampaan verihiutaleiden reaktiivisuuteen.

Ensisijaiset tavoitteet: tutkimuksen päätavoitteena on selvittää, onko tikagrelorin 60 mg kahdesti vuorokaudessa tehokkuus huonompi kuin 90 mg kahdesti vuorokaudessa annettavan tikagrelorin teho iäkkäillä potilailla, joilla on ACS, jolle tehdään PCI.

Toissijaiset tavoitteet: Arvioida haittavaikutuksia potilailla, joita hoidettiin 60 mg tikagrelorilla ja 90 mg tikagrelorilla. Tikagrelorin 60 mg kahdesti vuorokaudessa ja tikagrelorin 90 mg kahdesti vuorokaudessa farmakokineettisen profiilin määrittäminen.

Tämä on prospektiivinen, satunnaistettu (suhde 1:1), non-inferiority, avoin, crossover-tutkimus, jossa arvioidaan verihiutaleiden eston tasoa, joka saavutetaan pienellä tikagrelor-annoksella (60 mg kahdesti vuorokaudessa) verrattuna tavanomaiseen annokseen. tikagrelori (90 mg kahdesti vuorokaudessa) iäkkäillä potilailla, joilla on ACS, jolle tehdään PCI. Tutkimuksessa on 2 x 2 crossover-suunnittelu, jossa on 2-jaksoista, 2-jaksoista ja 2-hoitoa.

Tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisen jälkeen potilaat satunnaistetaan saamaan tikagreloria 60 mg kahdesti vuorokaudessa vs. tikagreloria 90 mg kahdesti vuorokaudessa suhteessa 1:1 verkkopohjaisen satunnaistusjärjestelmän avulla.

Jokaiselle potilaalle osoitetaan avoimesti seuraavat hoidot:

• Tikagreloria 90 mg kahdesti vuorokaudessa, sen jälkeen tikagreloria 60 mg kahdesti vuorokaudessa;
• Tikagreloria 60 mg kahdesti vuorokaudessa, sen jälkeen tikagreloria 90 mg kahdesti vuorokaudessa;

Kunkin yksittäisen potilaan tutkimuksen kesto on 28 päivää, joka koostuu:

• 2 viikon ensimmäinen hoitojakso (päivästä 1 päivään 14): satunnaisesti kohdistettua hoitoa jatketaan 14 päivän ajan;
• 2 viikon toinen hoitojakso (päivästä 15 päivään 28): potilaat siirtyvät vaihtoehtoiseen hoitoon, jota annetaan 14 päivää.

Aspiriinia 100 mg kerran päivässä säilytetään kaikkien tutkimusvaiheiden ajan.

Verinäytteet adenosiinidifosfaatin (ADP) ja ei-ADP-verihiutaleaggregaation arvioimiseksi suoritetaan 3 ajankohdassa:

• Aika 1 (perustaso): ennen satunnaistamista;
• Aika 2 (crossover): 14 päivää satunnaistamisen jälkeen, mukaan lukien 2 näytettä, ennen ja 2 tuntia viimeisen alkuperäisen hoidon annosta;
• Aika 3 (tutkimuksen loppu): 28 päivää satunnaistamisen jälkeen, mukaan lukien 2 näytettä, ennen toisen määrätyn hoidon viimeistä annosta ja 2 tuntia sen jälkeen.

Verihiutaleiden toiminta arvioidaan käyttämällä useita verihiutaleiden toimintatestejä: (i) VerifyNow P2Y12 (VN-P2Y12); ii) valonläpäisyaggregometria (LTA); (iii) Monilevyelektrodiaggregometria (MEA).