Talazoparib - 卡铂治疗伴有 DDRd 的复发性高级别胶质瘤 (TAC-GReD)

纳入标准：

1. 经组织病理学证实诊断为 WHO 3-4 级神经胶质瘤

2. 在与 DDR 或基因组不稳定性相关的基因中具有一个或多个推定的致病性突变或纯合缺失的肿瘤（如下所列）将符合研究条件。 应使用基于下一代测序 (NGS) 的分析对肿瘤组织进行遗传分析，以筛选以下基因组畸变，其中包括：

   1. IDH突变
   2. PTEN突变
   3. “BRCAness”签名（ATM、ATR、BAP1、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、PALB2、NGS1、WRN、RAD50、RAD51B、RAD51C、RAD51D、MRE11A、BLM、BRIP1 ) 只有在美国病理学家协会 (CAP) 认可的实验室进行并经认证符合临床实验室改进修正案 (CLIA) 的情况下，分子谱分析结果才会被视为符合筛选条件。
3. 如果最初的组织学是低级别神经胶质瘤并且随后诊断为胶质母细胞瘤或神经胶质肉瘤，则患者将符合条件。
4. 近期未接受胶质母细胞瘤手术的患者必须在注册前 21 天内通过对比增强 MRI 扫描（或使用不兼容设备的患者进行 CT 扫描）显示肿瘤进展的明确影像学证据。 确实接受过手术且术后对比增强扫描超出注册前 5 周窗口的患者，必须在注册前 21 天内重复进行 MRI 扫描（或对使用不兼容设备的患者进行 CT 扫描）。

5. 患者在完成之前的放疗和注册之间必须间隔 6 个月或更长时间。 如果患者没有超过至少 6 个月的间隔，并且满足以下一项或多项标准，他们可能仍然符合条件：

   1. 研究者确定的原始放疗野外的新肿瘤区域，或
   2. 通过活检或切除对肿瘤进行组织学确认，或
   3. 核医学成像、MR 波谱或 MR 灌注成像符合真正的进展性疾病，而不是在注册后 28 天内获得的放射性坏死，并且在完成放射治疗和注册之间至少间隔 90 天。
6. 由于设备不兼容而无法进行 MR 成像的患者可以入组，前提是获得了 CT 扫描且质量足够。 没有不兼容设备的患者可能无法使用为满足此要求而执行的 CT 扫描。
7. 标准剂量 CNS 辐射的既往史为 50-60Gy，分 25-30 次，或 40Gy，分 15 次。

8. 患者必须已经从先前治疗的毒性作用中恢复过来，并且在注册之前必须有至少 28 天的时间才能从给予任何研究药物或先前的细胞毒性治疗开始，但以下情况除外：

   1. 长春新碱给药后 14 天
   2. 亚硝基脲给药后 42 天
   3. 丙卡巴肼给药后 21 天
9. 最近接受过高级别神经胶质瘤切除术（注册前 5 周内）的患者必须已经从手术的影响中恢复过来。 对于 CNS 相关的核心或针活检，注册前必须至少经过 7 天。
10. 切除复发性胶质母细胞瘤后的残留疾病不强制要求符合研究资格。 为了最好地评估术后残留病灶的程度，必须在注册前进行术后或术中 MRI 扫描（或对使用不兼容设备的患者进行 CT 扫描）。
11. 至少 18 岁。
12. 世界卫生组织 (WHO) 体能状态 0-2，在过去 2 周内没有恶化，最低预期寿命为 12 周

13. 正常的骨髓和器官功能定义如下：

    1. 骨髓：血红蛋白≥10.0 gm/dL，粒细胞绝对计数（AGC）≥1,000/mm3 血小板≥100,000/mm3，淋巴细胞绝对计数≥1000/mm3。
    2. 肝脏：血清/血浆总胆红素≤1.5 x 正常上限 (ULN)，吉尔伯特病患者除外 <2.9 mg/dL，ALT (SGPT) 和 AST (SGOT) ≤2.5 x ULN。
    3. 肾脏：血清/血浆肌酐 (sCr) ≤1.5 x 正常上限，或肌酐清除率 (CrCl) ≥50 mL/min。
    4. 血清/血浆白蛋白 > 3.0 gm/dL
14. 对于有生育能力的女性患者，同意（由患者和/或伴侣）使用高度有效的避孕方式，在持续和正确使用时失败率较低（每年 < 1%），并继续在最后一剂研究治疗后使用 5 个月。 此类方法包括：联合（含雌激素和孕激素）激素避孕法、与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕法以及另一种始终含有杀精子剂的额外屏障方法、宫内节育器 (IUD)、宫内激素释放系统 (IUS)、双侧输卵管阻塞、切除输精管的伴侣（理解为在整个研究期间这是唯一的一个伴侣）和性禁欲。
15. 能够理解并愿意签署 IRB 批准的书面知情同意书。

排除标准：

1. 既往使用 PARP 抑制剂治疗
2. 既往侵袭性恶性肿瘤（非黑色素瘤性皮肤癌除外），除非至少 1 年无病（例如，乳腺癌、口腔癌或子宫颈原位癌均允许）。

3. 严重的活动性合并症，定义如下：

   1. 在注册前的最后 6 个月内需要住院治疗的不稳定型心绞痛和/或充血性心力衰竭
   2. 注册前最近 6 个月内发生透壁性心肌梗死
   3. 注册前 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史。
   4. 重大血管疾病（例如，主动脉瘤、主动脉夹层病史）或临床表现
   5. 明显的外周血管疾病。
   6. 注册时需要静脉注射抗生素的急性细菌或真菌感染
   7. 慢性阻塞性肺疾病恶化或其他呼吸系统疾病需要
   8. 注册时住院或排除研究治疗
   9. 导致临床黄疸和/或凝血缺陷的肝功能不全；但是请注意，除了筛查组和
   10. 进入该协议不需要凝血参数。
   11. 根据当前 CDC 定义获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)；但是请注意，加入本协议不需要进行 HIV 检测。 有必要将 AIDS 患者排除在该方案之外，因为该方案中涉及的治疗可能具有显着的免疫抑制作用。 特定方案的要求也可能排除免疫功能低下的患者。