Talazoparib - Karboplatin for tilbakevendende høygradig gliom med DDRd (TAC-GReD)

Inklusjonskriterier:

1. Histopatologisk påvist diagnose av WHO grad 3-4 gliom

2. Tumor med en eller flere antatt patogene mutasjoner eller homozygot delesjon i genene assosiert med DDR eller genomisk ustabilitet, som listet nedenfor, vil være kvalifisert for studien. Genetisk analyse på tumorvev bør utføres med neste generasjons sekvensering (NGS) basert analyse for å screene for følgende genomiske avvik, som inkluderte,

   1. IDH mutasjon
   2. PTEN mutasjon
   3. "BRCAness" signatur (ATM, ATR, BAP1, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, PALB2, NGS1, WRN, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D, BLM11 BR1, MRE, MRE, ) De molekylære profileringsresultatene vil kun anses som kvalifisert for screening hvis de utføres i laboratorier som er akkreditert av College of American Pathologists (CAP) og sertifisert for å oppfylle Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA).
3. Pasienter vil være kvalifisert hvis den opprinnelige histologien var gliom av lavere grad og en påfølgende diagnose av glioblastom eller gliosarkom stilles.
4. Pasienter som ikke nylig ble operert for sitt glioblastom, må ha vist utvetydige radiografiske bevis for tumorprogresjon ved kontrastforsterket MR-skanning (eller CT-skanning for pasienter med ikke-kompatible enheter) innen 21 dager før registrering. Pasienter som ble operert med en postoperativ kontrastforsterket skanning som falt utenfor 5-ukersvinduet før registrering, må ha en gjentatt MR-skanning (eller CT-skanning for pasienter med ikke-kompatible enheter) innen 21 dager før registrering.

5. Pasienter må ha gått et intervall på 6 måneder eller mer mellom fullført strålebehandling og registrering. Hvis pasienter ikke har passert et intervall på minst 6 måneder, kan de fortsatt være kvalifisert dersom de oppfyller ett eller flere av følgende kriterier:

   1. Nye områder med svulst utenfor de opprinnelige stråleterapifeltene som bestemt av etterforskeren, eller
   2. Histologisk bekreftelse av svulst gjennom biopsi eller reseksjon, eller
   3. Nukleærmedisinsk avbildning, MR-spektroskopi eller MR-perfusjonsavbildning i samsvar med sann progressiv sykdom, snarere enn strålingsnekrose oppnådd innen 28 dager etter registrering OG et intervall på minst 90 dager mellom fullført strålebehandling og registrering.
6. Pasienter som ikke er i stand til å gjennomgå MR-avbildning på grunn av ikke-kompatible enheter, kan registreres forutsatt at CT-skanninger er oppnådd og er av tilstrekkelig kvalitet. Pasienter uten ikke-kompatible enheter kan ikke bruke CT-skanninger utført for å oppfylle dette kravet.
7. Tidligere historie med standarddose CNS-stråling på 50-60Gy i 25-30 fraksjoner, eller 40Gy i 15 fraksjoner.

8. Pasienter må ha kommet seg etter de toksiske effektene av tidligere behandling, og det må være en minimumstid på 28 dager før registrering fra administrering av et undersøkelsesmiddel eller tidligere cytotoksisk behandling med følgende unntak:

   1. 14 dager etter administrering av vincristin
   2. 42 dager fra administrering av nitrosoureas
   3. 21 dager fra administrering av prokarbazin
9. Pasienter som nylig har gjennomgått reseksjon av høygradig gliom (innen 5 uker før registrering) må ha kommet seg etter effekten av operasjonen. For CNS-relaterte kjerne- eller nålebiopsier må det ha gått minst 7 dager før registrering.
10. Restsykdom etter reseksjon av tilbakevendende glioblastom er ikke obligatorisk for å delta i studien. For best å vurdere omfanget av gjenværende sykdom postoperativt, må en postoperativ eller intraoperativ MR-skanning (eller CT-skanning for pasienter med ikke-kompatible enheter) utføres før registrering.
11. Minst 18 år.
12. Verdens helseorganisasjon (WHO) prestasjonsstatus 0-2 uten forverring i løpet av de siste 2 ukene og en forventet levealder på minimum 12 uker

13. Normal benmarg og organfunksjon som definert nedenfor:

    1. Marg: Hemoglobin ≥10,0 gm/dL, absolutt antall granulocytter (AGC) ≥1 000/mm3 blodplater ≥100 000/mm3, absolutt antall lymfocytter ≥1000/mm3.
    2. Lever: Serum/plasma total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) med unntak av <2,9 mg/dL for pasienter med Gilberts sykdom, ALAT (SGPT) og ASAT (SGOT) ≤2,5 x ULN.
    3. Nyre: Serum/plasma kreatinin (sCr) ≤1,5 ​​x øvre normalgrense, eller kreatininclearance (CrCl) ≥50 ml/min.
    4. Serum/plasmaalbumin > 3,0 g/dL
14. For kvinnelige pasienter i fertil alder, avtale (av pasient og/eller partner) om å bruke en(e) svært effektiv form(er) for prevensjon som resulterer i en lav feilrate (< 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig, og å fortsette bruk i 5 måneder etter siste dose studiebehandlinger. Slike metoder inkluderer: kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon, hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning sammen med en annen ekstra barrieremetode som alltid inneholder et sæddrepende middel, intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrigjørende system (IUS), bilateral tubal okklusjon, vasektomisert partner (med den forståelse at dette er den eneste partneren under hele studiens varighet), og seksuell avholdenhet.
15. Evne til å forstå og vilje til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med PARP-hemmer
2. Tidligere invasiv malignitet (unntatt ikke-melanomatøs hudkreft) med mindre sykdomsfri i minst 1 år (for eksempel er carcinoma in situ i brystet, munnhulen eller livmorhalsen tillatt).

3. Alvorlig, aktiv komorbiditet, definert som følger:

   1. Ustabil angina og/eller kongestiv hjertesvikt som krever sykehusinnleggelse innen de siste 6 månedene før registrering
   2. Transmuralt hjerteinfarkt innen de siste 6 månedene før registrering
   3. Anamnese med slag eller forbigående iskemisk anfall innen 6 måneder før registrering.
   4. Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme, aortadisseksjonshistorie) eller klinisk
   5. Betydelig perifer vaskulær sykdom.
   6. Akutt bakteriell eller soppinfeksjon som krever intravenøs antibiotika på registreringstidspunktet
   7. Kronisk obstruktiv lungesykdom eksacerbasjon eller annen luftveissykdom som krever
   8. Sykehusinnleggelse eller utelukkende studieterapi på registreringstidspunktet
   9. Leverinsuffisiens som resulterer i klinisk gulsott og/eller koagulasjonsdefekter; merk imidlertid at laboratorietester for annen leverfunksjon enn screeningpanel og
   10. Koagulasjonsparametere er ikke nødvendige for å gå inn i denne protokollen.
   11. Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) basert på gjeldende CDC-definisjon; Vær imidlertid oppmerksom på at HIV-testing ikke er nødvendig for å gå inn i denne protokollen. Behovet for å ekskludere pasienter med AIDS fra denne protokollen er nødvendig fordi behandlingene involvert i denne protokollen kan være betydelig immunsuppressive. Protokollspesifikke krav kan også ekskludere immunkompromitterte pasienter.