Talazoparib - karboplatina pro recidivující gliom vysokého stupně s DDRd (TAC-GReD)

Kritéria pro zařazení:

1. Histopatologicky prokázaná diagnóza gliomu 3.–4. stupně WHO

2. Nádor s jednou nebo více domněle patogenními mutacemi nebo homozygotní delecí v genech spojených s DDR nebo genomickou nestabilitou, jak je uvedeno níže, bude vhodný pro studii. Genetická analýza nádorové tkáně by měla být provedena s analýzou založenou na sekvenování nové generace (NGS) pro screening následujících genomových aberací, které zahrnují:

   1. IDH mutace
   2. mutace PTEN
   3. Podpis "BRCAness" (ATM, ATR, BAP1, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, PALB2, NGS1, WRN, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D,1LM, MRE1 ) Výsledky molekulárního profilování budou považovány za způsobilé pro screening pouze v případě, že jsou prováděny v laboratořích akreditovaných College of American Pathologists (CAP) a certifikované pro splnění dodatků pro zlepšení klinických laboratoří (CLIA).
3. Pacienti budou vhodní, pokud původní histologie byl gliom nižšího stupně a byla stanovena následná diagnóza glioblastomu nebo gliosarkomu.
4. Pacienti, kteří v nedávné době neprodělali operaci svého glioblastomu, musí během 21 dnů před registrací prokázat jednoznačný rentgenový důkaz progrese nádoru pomocí MRI skenu s kontrastem (nebo CT skenu u pacientů s nekompatibilními zařízeními). Pacienti, kteří podstoupili operaci s pooperačním kontrastním vyšetřením mimo 5týdenní období před registrací, musí podstoupit opakované vyšetření MRI (nebo CT u pacientů s nekompatibilními zařízeními) do 21 dnů před registrací.

5. Mezi dokončením předchozí radioterapie a registrací musí u pacientů uplynout interval 6 měsíců nebo více. Pokud pacienti nepřekročili interval alespoň 6 měsíců, mohou být stále způsobilí, pokud splňují jedno nebo více z následujících kritérií:

   1. Nové oblasti nádoru mimo původní radioterapeutická pole dle určení zkoušejícího, popř
   2. Histologické potvrzení nádoru biopsií nebo resekcí, popř
   3. Zobrazování v nukleární medicíně, MR spektroskopie nebo MR perfuzní zobrazování v souladu se skutečným progresivním onemocněním, spíše než radiační nekrózou získanou do 28 dnů od registrace A intervalu alespoň 90 dnů mezi dokončením radioterapie a registrací.
6. Pacienti, kteří nemohou podstoupit zobrazení MR kvůli nekompatibilním zařízením, mohou být zařazeni za předpokladu, že budou získána a dostatečně kvalitní CT vyšetření. Pacienti bez nekompatibilních zařízení nesmějí používat CT vyšetření provedená ke splnění tohoto požadavku.
7. Předchozí standardní dávka záření CNS 50-60 Gy ve 25-30 frakcích nebo 40 Gy v 15 frakcích.

8. Pacienti se musí zotavit z toxických účinků předchozí terapie a před registrací musí být minimálně 28 dní od podání jakékoli hodnocené látky nebo předchozí cytotoxické terapie s následujícími výjimkami:

   1. 14 dnů od podání vinkristinu
   2. 42 dnů od podání nitrosomočovin
   3. 21 dnů od podání prokarbazinu
9. Pacienti, kteří nedávno podstoupili resekci svého gliomu vysokého stupně (během 5 týdnů před registrací), se musí zotavit z účinků operace. U biopsií jádra nebo jehly související s CNS musí před registrací uplynout minimálně 7 dní.
10. Reziduální onemocnění po resekci rekurentního glioblastomu není povinné pro zařazení do studie. Aby bylo možné co nejlépe posoudit rozsah reziduálního onemocnění po operaci, musí být před registrací provedeno pooperační nebo intraoperační vyšetření MRI (nebo CT vyšetření u pacientů s nekompatibilními zařízeními).
11. Minimálně 18 let.
12. Světová zdravotnická organizace (WHO) výkonnostní stav 0-2 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů a minimální očekávaná délka života 12 týdnů

13. Normální funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

    1. Dřeň: Hemoglobin ≥10,0 gm/dl, absolutní počet granulocytů (AGC) ≥1 000/mm3 krevních destiček ≥100 000/mm3, absolutní počet lymfocytů ≥1000/mm3.
    2. Játra: Celkový bilirubin v séru/plazmě ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) s výjimkou < 2,9 mg/dl u pacientů s Gilbertovou chorobou, ALT (SGPT) a AST (SGOT) ≤ 2,5 x ULN.
    3. Renální: Kreatinin v séru/plazmě (sCr) ≤ 1,5 x horní hranice normálu nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 ml/min.
    4. Sérový/plazmatický albumin > 3,0 g/dl
14. U pacientek ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnera) s používáním vysoce účinné formy (forem) antikoncepce, která má za následek nízkou míru selhání (< 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně, a pokračovat jeho užívání po dobu 5 měsíců po poslední dávce studované léčby. Mezi tyto metody patří: kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce, hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace spolu s další doplňkovou bariérovou metodou vždy obsahující spermicid, nitroděložní tělísko (IUD), intrauterinní hormonální systém (IUS), bilaterální neprůchodnost vejcovodů, vasektomii partnera (za předpokladu, že jde o jediného partnera po celou dobu trvání studie) a sexuální abstinenci.
15. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba inhibitorem PARP
2. Předchozí invazivní malignita (kromě nemelanomatózního kožního karcinomu), pokud není onemocnění po dobu minimálně 1 roku (přípustné jsou například karcinomy in situ prsu, dutiny ústní nebo děložního čípku).

3. Těžká, aktivní komorbidita, definovaná takto:

   1. Nestabilní angina pectoris a/nebo městnavé srdeční selhání vyžadující hospitalizaci během posledních 6 měsíců před registrací
   2. Transmurální infarkt myokardu během posledních 6 měsíců před registrací
   3. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před registrací.
   4. Významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty, anamnéza disekce aorty) nebo klinicky
   5. Významné onemocnění periferních cév.
   6. Akutní bakteriální nebo plísňová infekce vyžadující v době registrace intravenózní antibiotika
   7. Exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci nebo jiné respirační onemocnění vyžadující
   8. Hospitalizace nebo vyloučení studijní terapie v době registrace
   9. Jaterní insuficience vedoucí ke klinické žloutence a/nebo koagulačním poruchám; všimněte si však, že laboratorní testy jaterních funkcí jiné než panel screeningu a
   10. Pro vstup do tohoto protokolu nejsou vyžadovány koagulační parametry.
   11. syndrom získaného selhání imunity (AIDS) na základě současné definice CDC; všimněte si však, že pro vstup do tohoto protokolu není vyžadováno testování na HIV. Potřeba vyloučit pacienty s AIDS z tohoto protokolu je nezbytná, protože léčby zahrnuté v tomto protokolu mohou být významně imunosupresivní. Požadavky specifické pro protokol mohou také vyloučit imunokompromitované pacienty.