Talazoparib: carboplatino para el glioma de alto grado recurrente con DDRd (TAC-GReD)

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histopatológicamente probado de glioma de grado 3-4 de la OMS

2. El tumor con una o más mutaciones presuntamente patógenas o deleción homocigota en los genes asociados con DDR o inestabilidad genómica, como se indica a continuación, será elegible para el estudio. El análisis genético del tejido tumoral debe realizarse con un análisis basado en la secuenciación de próxima generación (NGS) para detectar las siguientes aberraciones genómicas, que incluyen,

   1. mutación IDH
   2. Mutación PTEN
   3. Firma "BRCAness" (ATM, ATR, BAP1, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, PALB2, NGS1, WRN, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D, MRE11A, BLM, BRIP1 ) Los resultados del perfil molecular se considerarán elegibles para la detección solo si se realizan en laboratorios acreditados por el Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) y certificados para cumplir con las Enmiendas de Mejora de Laboratorio Clínico (CLIA).
3. Los pacientes serán elegibles si la histología original era un glioma de bajo grado y se realiza un diagnóstico posterior de glioblastoma o gliosarcoma.
4. Los pacientes que no se sometieron a una cirugía reciente para su glioblastoma deben haber mostrado evidencia radiográfica inequívoca de progresión del tumor mediante resonancia magnética con contraste (o tomografía computarizada para pacientes con dispositivos no compatibles) dentro de los 21 días anteriores al registro. Los pacientes que se sometieron a una cirugía con una tomografía mejorada con contraste postoperatorio que se encontraba fuera de la ventana de 5 semanas antes del registro, deben someterse a una resonancia magnética repetida (o tomografía computarizada para pacientes con dispositivos no compatibles) dentro de los 21 días anteriores al registro.

5. Los pacientes deben haber pasado un intervalo de 6 meses o más entre la finalización de la radioterapia previa y el registro. Si los pacientes no han superado un intervalo de al menos 6 meses, aún pueden ser elegibles si cumplen uno o más de los siguientes criterios:

   1. Nuevas áreas de tumor fuera de los campos de radioterapia originales según lo determine el investigador, o
   2. Confirmación histológica del tumor mediante biopsia o resección, o
   3. Imágenes de medicina nuclear, espectroscopia de RM o imágenes de perfusión de RM consistentes con enfermedad progresiva verdadera, en lugar de necrosis por radiación obtenidas dentro de los 28 días posteriores al registro Y un intervalo de al menos 90 días entre la finalización de la radioterapia y el registro.
6. Los pacientes que no pueden someterse a imágenes de RM debido a dispositivos no compatibles pueden inscribirse siempre que se obtengan tomografías computarizadas y sean de calidad suficiente. Los pacientes sin dispositivos no compatibles no pueden usar tomografías computarizadas realizadas para cumplir con este requisito.
7. Historia previa de dosis estándar de radiación del SNC de 50-60 Gy en 25-30 fracciones, o 40 Gy en 15 fracciones.

8. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de la terapia anterior y debe haber un tiempo mínimo de 28 días antes del registro desde la administración de cualquier agente en investigación o terapia citotóxica previa con las siguientes excepciones:

   1. 14 días desde la administración de vincristina
   2. 42 días desde la administración de nitrosoureas
   3. 21 días desde la administración de procarbazina
9. Los pacientes que se hayan sometido a una resección reciente de su glioma de alto grado (dentro de las 5 semanas anteriores al registro) deben haberse recuperado de los efectos de la cirugía. Para las biopsias con aguja o con núcleo relacionadas con el SNC, debe haber transcurrido un mínimo de 7 días antes del registro.
10. La enfermedad residual después de la resección del glioblastoma recurrente no es obligatoria para la elegibilidad en el estudio. Para evaluar mejor la extensión de la enfermedad residual después de la operación, se debe realizar una resonancia magnética postoperatoria o intraoperatoria (o una tomografía computarizada para pacientes con dispositivos no compatibles) antes del registro.
11. Al menos 18 años de edad.
12. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 0-2 sin deterioro durante las 2 semanas anteriores y una esperanza de vida mínima de 12 semanas

13. Función normal de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

    1. Médula: hemoglobina ≥10,0 g/dl, recuento absoluto de granulocitos (AGC) ≥1000/mm3, plaquetas ≥100 000/mm3, recuento absoluto de linfocitos ≥1000/mm3.
    2. Hepático: bilirrubina total en suero/plasma ≤1,5 ​​x límite superior normal (ULN) con la excepción de <2,9 mg/dl para pacientes con enfermedad de Gilbert, ALT (SGPT) y AST (SGOT) ≤2,5 x ULN.
    3. Renales: creatinina sérica/plasmática (sCr) ≤1,5 ​​x límite superior de lo normal, o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥50 ml/min.
    4. Albúmina sérica/plasmática > 3,0 g/dL
14. Para las pacientes en edad fértil, el acuerdo (por parte de la paciente y/o la pareja) para usar una forma(s) anticonceptiva(s) altamente efectiva(s) que resulte en una baja tasa de fracaso (< 1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta, y continuar su uso durante 5 meses después de la última dosis de los tratamientos del estudio. Dichos métodos incluyen: anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógeno y progestágeno), anticonceptivos hormonales de progestágeno solo asociados con la inhibición de la ovulación junto con otro método de barrera adicional que siempre contiene un espermicida, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberación de hormonas (SIU), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada (en el entendido de que esta es la única pareja durante todo el estudio) y abstinencia sexual.
15. Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB.

Criterio de exclusión:

1. Terapia previa con inhibidor de PARP
2. Neoplasia maligna invasiva previa (excepto cáncer de piel no melanoma) a menos que esté libre de enfermedad durante un mínimo de 1 año (por ejemplo, se permite el carcinoma in situ de mama, cavidad oral o cuello uterino).

3. Comorbilidad grave y activa, definida como sigue:

   1. Angina inestable y/o insuficiencia cardíaca congestiva que requiera hospitalización en los últimos 6 meses antes del registro
   2. Infarto de miocardio transmural en los últimos 6 meses previos al registro
   3. Antecedentes de ictus o accidente isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al registro.
   4. Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico, antecedentes de disección aórtica) o clínicamente
   5. Enfermedad vascular periférica significativa.
   6. Infección bacteriana o fúngica aguda que requiere antibióticos intravenosos en el momento del registro
   7. Exacerbación de enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otra enfermedad respiratoria que requiera
   8. Hospitalización o exclusión de la terapia del estudio en el momento de la inscripción
   9. Insuficiencia hepática que resulta en ictericia clínica y/o defectos de coagulación; tenga en cuenta, sin embargo, que las pruebas de laboratorio para la función hepática que no sean el panel de detección y
   10. Los parámetros de coagulación no son necesarios para entrar en este protocolo.
   11. Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) basado en la definición actual de los CDC; tenga en cuenta, sin embargo, que no se requiere la prueba del VIH para entrar en este protocolo. La necesidad de excluir a los pacientes con SIDA de este protocolo es necesaria porque los tratamientos involucrados en este protocolo pueden ser significativamente inmunosupresores. Los requisitos específicos del protocolo también pueden excluir a los pacientes inmunocomprometidos.