Talazoparib – Carboplatin bei wiederkehrendem hochgradigem Gliom mit DDRd (TAC-GReD)

Einschlusskriterien:

1. Histopathologisch gesicherte Diagnose eines Glioms der WHO-Grade 3-4

2. Tumore mit einer oder mehreren mutmaßlich pathogenen Mutationen oder homozygoter Deletion in den unten aufgeführten Genen, die mit DDR oder genomischer Instabilität assoziiert sind, kommen für die Studie infrage. Die genetische Analyse von Tumorgewebe sollte mit Next-Generation-Sequencing (NGS)-basierten Analysen durchgeführt werden, um nach den folgenden genomischen Aberrationen zu suchen, darunter:

   1. IDH-Mutation
   2. PTEN-Mutation
   3. „BRCAness“-Signatur (ATM, ATR, BAP1, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, PALB2, NGS1, WRN, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D, MRE11A, BLM, BRIP1 ) Die Ergebnisse der molekularen Profilerstellung werden nur dann zum Screening zugelassen, wenn sie in Labors durchgeführt werden, die vom College of American Pathologists (CAP) akkreditiert und für die Einhaltung der Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) zertifiziert sind.
3. Patienten kommen in Frage, wenn die ursprüngliche Histologie ein niedriggradiges Gliom war und eine nachfolgende Diagnose von Glioblastom oder Gliosarkom gestellt wird.
4. Patienten, deren Glioblastom vor kurzem nicht operiert wurde, müssen innerhalb von 21 Tagen vor der Registrierung einen eindeutigen röntgenologischen Nachweis für die Tumorprogression durch kontrastverstärkte MRT-Untersuchung (oder CT-Untersuchung bei Patienten mit nicht kompatiblen Geräten) erbracht haben. Bei Patienten, die operiert wurden und bei denen ein postoperativer kontrastverstärkter Scan außerhalb des 5-Wochen-Fensters vor der Registrierung lag, muss innerhalb von 21 Tagen vor der Registrierung ein erneuter MRT-Scan (oder CT-Scan für Patienten mit nicht kompatiblen Geräten) durchgeführt werden.

5. Die Patienten müssen zwischen dem Abschluss der vorherigen Strahlentherapie und der Registrierung mindestens 6 Monate vergangen sein. Wenn Patienten ein Intervall von mindestens 6 Monaten nicht überschritten haben, können sie dennoch förderfähig sein, wenn sie eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Neue Tumorbereiche außerhalb der ursprünglichen Strahlentherapiefelder, wie vom Prüfarzt bestimmt, oder
   2. Histologische Bestätigung des Tumors durch Biopsie oder Resektion, oder
   3. Nuklearmedizinische Bildgebung, MR-Spektroskopie oder MR-Perfusionsbildgebung im Einklang mit einer echten progressiven Erkrankung, anstatt einer Strahlennekrose, die innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung UND einem Intervall von mindestens 90 Tagen zwischen Abschluss der Strahlentherapie und Registrierung erhalten wurde.
6. Patienten, die sich aufgrund nicht kompatibler Geräte keiner MR-Bildgebung unterziehen können, können aufgenommen werden, sofern CT-Scans erstellt werden und von ausreichender Qualität sind. Patienten ohne nicht kompatible Geräte dürfen keine CT-Scans verwenden, die zur Erfüllung dieser Anforderung durchgeführt wurden.
7. Vorgeschichte einer Standarddosis-ZNS-Bestrahlung von 50-60 Gy in 25-30 Fraktionen oder 40 Gy in 15 Fraktionen.

8. Die Patienten müssen sich von den toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie erholt haben, und es muss mindestens 28 Tage vor der Registrierung von der Verabreichung eines Prüfpräparats oder einer vorherigen zytotoxischen Therapie vergehen, mit den folgenden Ausnahmen:

   1. 14 Tage nach Verabreichung von Vincristin
   2. 42 Tage nach Verabreichung von Nitrosoharnstoffen
   3. 21 Tage nach Verabreichung von Procarbazin
9. Patienten, die sich kürzlich einer Resektion ihres hochgradigen Glioms (innerhalb von 5 Wochen vor der Registrierung) unterzogen haben, müssen sich von den Auswirkungen der Operation erholt haben. Für ZNS-bezogene Stanz- oder Nadelbiopsien müssen vor der Registrierung mindestens 7 Tage vergangen sein.
10. Eine Resterkrankung nach Resektion eines rezidivierenden Glioblastoms ist für die Teilnahme an der Studie nicht vorgeschrieben. Um das Ausmaß der Resterkrankung nach der Operation bestmöglich beurteilen zu können, muss vor der Registrierung ein postoperativer oder intraoperativer MRT-Scan (oder CT-Scan bei Patienten mit nicht kompatiblen Geräten) durchgeführt werden.
11. Mindestens 18 Jahre alt.
12. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0-2 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen und einer Mindestlebenserwartung von 12 Wochen

13. Normale Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

    1. Knochenmark: Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl, absolute Granulozytenzahl (AGC) ≥ 1.000/mm3, Thrombozyten ≥ 100.000/mm3, absolute Lymphozytenzahl ≥ 1.000/mm3.
    2. Leber: Gesamtbilirubin im Serum/Plasma ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) mit Ausnahme von < 2,9 mg/dL für Patienten mit Gilbert-Krankheit, ALT (SGPT) und AST (SGOT) ≤ 2,5 x ULN.
    3. Nieren: Serum-/Plasma-Kreatinin (sCr) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 50 ml/min.
    4. Serum-/Plasmaalbumin > 3,0 g/dl
14. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter Zustimmung (durch Patientin und/oder Partnerin), hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (< 1 % pro Jahr) führen, und fortzusetzen seine Anwendung für 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlungen. Zu diesen Methoden gehören: kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Verhütung, hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit einer Ovulationshemmung zusammen mit einer anderen zusätzlichen Barrieremethode, die immer ein Spermizid enthält, Intrauterinpessar (IUP), intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS), beidseitiger Eileiterverschluss, vasektomierter Partner (unter der Voraussetzung, dass dies der einzige Partner während der gesamten Studiendauer ist) und sexuelle Abstinenz.
15. Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Therapie mit PARP-Inhibitor
2. Frühere invasive Malignität (außer nicht-melanomatösem Hautkrebs), es sei denn, die Erkrankung war mindestens 1 Jahr lang krankheitsfrei (z. B. sind Karzinome in situ der Brust, der Mundhöhle oder des Gebärmutterhalses zulässig).

3. Schwere, aktive Komorbidität, definiert wie folgt:

   1. Instabile Angina pectoris und/oder dekompensierte Herzinsuffizienz, die innerhalb der letzten 6 Monate vor der Registrierung einen Krankenhausaufenthalt erforderten
   2. Transmuraler Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate vor Registrierung
   3. Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung.
   4. Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, Vorgeschichte einer Aortendissektion) oder klinisch
   5. Signifikante periphere Gefäßerkrankung.
   6. Akute bakterielle oder Pilzinfektion, die zum Zeitpunkt der Registrierung intravenöse Antibiotika erfordert
   7. Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung oder einer anderen Atemwegserkrankung, die erforderlich ist
   8. Krankenhausaufenthalt oder Ausschluss der Studientherapie zum Zeitpunkt der Registrierung
   9. Leberinsuffizienz, die zu klinischer Gelbsucht und/oder Gerinnungsstörungen führt; Beachten Sie jedoch, dass andere Labortests für die Leberfunktion als Screening-Panel und
   10. Gerinnungsparameter sind für die Aufnahme in dieses Protokoll nicht erforderlich.
   11. Erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS) basierend auf der aktuellen CDC-Definition; Beachten Sie jedoch, dass für die Aufnahme in dieses Protokoll kein HIV-Test erforderlich ist. Die Notwendigkeit, Patienten mit AIDS von diesem Protokoll auszuschließen, ist notwendig, da die in diesem Protokoll enthaltenen Behandlungen erheblich immunsuppressiv sein können. Protokollspezifische Anforderungen können auch immungeschwächte Patienten ausschließen.