Talazoparib - Carboplatin för återkommande höggradigt gliom med DDRd (TAC-GReD)

Inklusionskriterier:

1. Histopatologiskt bevisad diagnos av WHO grad 3-4 gliom

2. Tumör med en eller flera förmodat patogena mutationer eller homozygot deletion i generna associerade med DDR eller genomisk instabilitet, som listas nedan, kommer att vara berättigade till studien. Genetisk analys av tumörvävnad bör utföras med nästa generations sekvensering (NGS) baserad analys för att screena för följande genomiska aberrationer, som inkluderade,

   1. IDH-mutation
   2. PTEN mutation
   3. "BRCAness"-signatur (ATM, ATR, BAP1, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, PALB2, NGS1, WRN, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D, BLM11 BR1, MRE, MRE ) De molekylära profileringsresultaten kommer att anses kvalificerade för screening endast om de utförs i laboratorier som är ackrediterade av College of American Pathologists (CAP) och certifierade för att uppfylla Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA).
3. Patienter kommer att vara berättigade om den ursprungliga histologin var lägre grad av gliom och en efterföljande diagnos av glioblastom eller gliosarkom ställs.
4. Patienter som inte nyligen opererats för sitt glioblastom måste ha visat otvetydiga radiografiska bevis för tumörprogression genom kontrastförstärkt MRI-skanning (eller CT-skanning för patienter med icke-kompatibla enheter) inom 21 dagar före registreringen. Patienter som opererades med en postoperativ kontrastförstärkt skanning som faller utanför 5-veckorsfönstret före registrering, måste genomgå en upprepad MR-skanning (eller CT-skanning för patienter med icke-kompatibla enheter) inom 21 dagar före registreringen.

5. Patienterna måste ha passerat ett intervall på 6 månader eller mer mellan avslutad tidigare strålbehandling och registrering. Om patienter inte har passerat ett intervall på minst 6 månader kan de fortfarande vara berättigade om de uppfyller ett eller flera av följande kriterier:

   1. Nya områden av tumör utanför de ursprungliga strålbehandlingsområdena som bestämts av utredaren, eller
   2. Histologisk bekräftelse av tumör genom biopsi eller resektion, eller
   3. Nukleärmedicinsk avbildning, MR-spektroskopi eller MR-perfusionsavbildning förenlig med sann progressiv sjukdom, snarare än strålningsnekros som erhålls inom 28 dagar efter registrering OCH ett intervall på minst 90 dagar mellan avslutad strålbehandling och registrering.
6. Patienter som inte kan genomgå MR-undersökning på grund av icke-kompatibla apparater kan registreras förutsatt att CT-skanningar erhålls och är av tillräcklig kvalitet. Patienter utan icke-kompatibla enheter får inte använda datortomografi som utförs för att uppfylla detta krav.
7. Tidigare historia av standarddos CNS-strålning på 50-60Gy i 25-30 fraktioner eller 40Gy i 15 fraktioner.

8. Patienterna måste ha återhämtat sig från de toxiska effekterna av tidigare behandling, och det måste finnas en minsta tid på 28 dagar före registrering från administrering av något prövningsmedel eller tidigare cellgiftsbehandling med följande undantag:

   1. 14 dagar efter administrering av vinkristin
   2. 42 dagar efter administrering av nitrosoureas
   3. 21 dagar efter administrering av prokarbazin
9. Patienter som nyligen genomgått resektion av sitt höggradiga gliom (inom 5 veckor före registrering) måste ha återhämtat sig från effekterna av operationen. För CNS-relaterade kärn- eller nålbiopsier måste minst 7 dagar ha förflutit före registrering.
10. Återstående sjukdom efter resektion av återkommande glioblastom är inte obligatoriskt för berättigande till studien. För att bäst bedöma omfattningen av kvarvarande sjukdom postoperativt måste en postoperativ eller intraoperativ MR-undersökning (eller CT-skanning för patienter med icke-kompatibla apparater) utföras före registrering.
11. Minst 18 år.
12. Världshälsoorganisationens (WHO) prestationsstatus 0-2 utan försämring under de föregående 2 veckorna och en förväntad livslängd på minst 12 veckor

13. Normal benmärgs- och organfunktion enligt definitionen nedan:

    1. Märg: Hemoglobin ≥10,0 gm/dL, absolut antal granulocyter (AGC) ≥1 000/mm3 trombocyter ≥100 000/mm3, absolut antal lymfocyter ≥1 000/mm3.
    2. Lever: Serum/plasma totalt bilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN) med undantag för <2,9 mg/dL för patienter med Gilberts sjukdom, ALAT (SGPT) och ASAT (SGOT) ≤2,5 x ULN.
    3. Njure: Serum/plasma kreatinin (sCr) ≤1,5 ​​x övre normalgräns, eller kreatininclearance (CrCl) ≥50 ml/min.
    4. Serum/plasmaalbumin > 3,0 g/dL
14. För kvinnliga fertila patienter, överenskommelse (av patient och/eller partner) att använda en eller flera mycket effektiva former av preventivmedel som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (< 1 % per år) vid konsekvent och korrekt användning, och att fortsätta dess användning i 5 månader efter den sista dosen av studiebehandlingar. Sådana metoder inkluderar: kombinerad (innehållande östrogen och gestagen) hormonell preventivmetod, hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning tillsammans med en annan ytterligare barriärmetod som alltid innehåller en spermiedödande medel, intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrisättande system (IUS), bilateral tubal ocklusion, vasektomiserad partner (med förutsättning att detta är den enda partnern under hela studiens varaktighet) och sexuell avhållsamhet.
15. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med PARP-hämmare
2. Tidigare invasiv malignitet (förutom icke-melanomatös hudcancer) om inte sjukdomsfri i minst 1 år (till exempel är cancer in situ i bröstet, munhålan eller livmoderhalsen tillåtna).

3. Allvarlig, aktiv samsjuklighet, definierad enligt följande:

   1. Instabil angina och/eller kronisk hjärtsvikt som kräver sjukhusvård inom de senaste 6 månaderna före registrering
   2. Transmural hjärtinfarkt inom de senaste 6 månaderna före registrering
   3. Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före registrering.
   4. Signifikant vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm, aortadissektion) eller kliniskt
   5. Betydande perifer kärlsjukdom.
   6. Akut bakteriell eller svampinfektion som kräver intravenös antibiotika vid registreringstillfället
   7. Kronisk obstruktiv lungsjukdom exacerbation eller annan luftvägssjukdom som kräver
   8. Sjukhusinläggning eller uteslutande av studieterapi vid tidpunkten för registrering
   9. Leverinsufficiens som resulterar i klinisk gulsot och/eller koagulationsdefekter; notera dock att laboratorietester för annan leverfunktion än screeningpanel och
   10. Koagulationsparametrar krävs inte för inträde i detta protokoll.
   11. Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) baserat på nuvarande CDC-definition; Observera dock att hiv-testning inte krävs för inträde i detta protokoll. Behovet av att utesluta patienter med AIDS från detta protokoll är nödvändigt eftersom behandlingarna i detta protokoll kan vara signifikant immunsuppressiva. Protokollspecifika krav kan också utesluta immunförsvagade patienter.