Talazoparibe - Carboplatina para Glioma Recorrente de Alto Grau com DDRd (TAC-GReD)

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico histopatologicamente comprovado de glioma grau 3-4 da OMS

2. Tumor com uma ou mais mutações supostamente patogênicas ou deleção homozigótica nos genes associados a DDR ou instabilidade genômica, conforme listado abaixo, será elegível para o estudo. A análise genética no tecido tumoral deve ser realizada com análise baseada em sequenciamento de próxima geração (NGS) para rastrear as seguintes aberrações genômicas, que incluem,

   1. mutação IDH
   2. mutação PTEN
   3. Assinatura "BRCAness" (ATM, ATR, BAP1, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, PALB2, NGS1, WRN, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D, MRE11A, BLM, BRIP1 ) Os resultados do perfil molecular serão considerados elegíveis para triagem apenas se forem realizados em laboratórios credenciados pelo College of American Pathologists (CAP) e certificados para atender às Emendas de Melhoria de Laboratórios Clínicos (CLIA).
3. Os pacientes serão elegíveis se a histologia original for glioma de baixo grau e um diagnóstico subsequente de glioblastoma ou gliossarcoma for feito.
4. Os pacientes que não fizeram cirurgia recente para o glioblastoma devem ter mostrado evidência radiográfica inequívoca de progressão do tumor por ressonância magnética com contraste (ou tomografia computadorizada para pacientes com dispositivos incompatíveis) dentro de 21 dias antes do registro. Os pacientes que fizeram cirurgia com um exame de contraste pós-operatório fora da janela de 5 semanas antes do registro devem repetir a ressonância magnética (ou tomografia computadorizada para pacientes com dispositivos não compatíveis) dentro de 21 dias antes do registro.

5. Os pacientes devem ter passado um intervalo de 6 meses ou mais entre a conclusão da radioterapia anterior e o registro. Se os pacientes não passaram por um intervalo de pelo menos 6 meses, eles ainda podem ser elegíveis se atenderem a um ou mais dos seguintes critérios:

   1. Novas áreas de tumor fora dos campos de radioterapia originais, conforme determinado pelo investigador, ou
   2. Confirmação histológica do tumor por meio de biópsia ou ressecção, ou
   3. Imagens de medicina nuclear, espectroscopia de RM ou imagens de perfusão por RM consistentes com doença progressiva verdadeira, em vez de necrose por radiação obtida dentro de 28 dias após o registro E um intervalo de pelo menos 90 dias entre a conclusão da radioterapia e o registro.
6. Os pacientes incapazes de se submeter a imagens de RM devido a dispositivos não compatíveis podem ser inscritos, desde que as tomografias sejam obtidas e sejam de qualidade suficiente. Pacientes sem dispositivos não compatíveis não podem usar tomografias computadorizadas realizadas para atender a esse requisito.
7. História prévia de dose padrão de radiação do SNC de 50-60Gy em 25-30 frações, ou 40Gy em 15 frações.

8. Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos da terapia anterior e deve haver um tempo mínimo de 28 dias antes do registro da administração de qualquer agente experimental ou terapia citotóxica anterior, com as seguintes exceções:

   1. 14 dias a partir da administração de vincristina
   2. 42 dias após a administração de nitrosoureias
   3. 21 dias a partir da administração de procarbazina
9. Pacientes submetidos a ressecção recente de seu glioma de alto grau (dentro de 5 semanas antes do registro) devem ter se recuperado dos efeitos da cirurgia. Para biópsias de núcleo ou agulha relacionadas ao SNC, um mínimo de 7 dias deve ter decorrido antes do registro.
10. Doença residual após ressecção de glioblastoma recorrente não é obrigatória para elegibilidade para o estudo. Para avaliar melhor a extensão da doença residual no pós-operatório, uma ressonância magnética pós-operatória ou intra-operatória (ou tomografia computadorizada para pacientes com dispositivos não compatíveis) deve ser realizada antes do registro.
11. Pelo menos 18 anos de idade.
12. Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) 0-2 sem deterioração nas 2 semanas anteriores e uma expectativa de vida mínima de 12 semanas

13. Medula óssea normal e função do órgão conforme definido abaixo:

    1. Medula: Hemoglobina ≥10,0 gm/dL, contagem absoluta de granulócitos (AGC) ≥1.000/mm3 plaquetas ≥100.000/mm3, contagem absoluta de linfócitos ≥1.000/mm3.
    2. Hepático: bilirrubina total sérica/plasmática ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN), com exceção de <2,9 mg/dL para pacientes com doença de Gilbert, ALT (SGPT) e AST (SGOT) ≤2,5 x LSN.
    3. Renal: Creatinina sérica/plasmática (sCr) ≤1,5 ​​x limite superior do normal ou depuração de creatinina (CrCl) ≥50 mL/min.
    4. Albumina sérica/plasmática > 3,0 gm/dL
14. Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, concordância (da paciente e/ou do parceiro) em usar uma forma(s) de contracepção altamente eficaz que resulta em uma baixa taxa de falha (< 1% ao ano) quando usada de forma consistente e correta, e para continuar seu uso por 5 meses após a última dose dos tratamentos do estudo. Tais métodos incluem: contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio), contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação juntamente com outro método de barreira adicional sempre contendo um espermicida, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU), oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado (no entendimento de que este é o único parceiro durante toda a duração do estudo) e abstinência sexual.
15. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB.

Critério de exclusão:

1. Terapia prévia com inibidor de PARP
2. Malignidade invasiva prévia (exceto câncer de pele não melanoma), a menos que livre da doença por um período mínimo de 1 ano (por exemplo, carcinoma in situ da mama, cavidade oral ou colo do útero são todos permitidos).

3. Comorbidade grave e ativa, definida da seguinte forma:

   1. Angina instável e/ou insuficiência cardíaca congestiva requerendo hospitalização nos últimos 6 meses antes do registro
   2. Infarto do miocárdio transmural nos últimos 6 meses anteriores ao registro
   3. Histórico de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores ao registro.
   4. Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta, história de dissecção da aorta) ou clinicamente
   5. Doença vascular periférica significativa.
   6. Infecção bacteriana ou fúngica aguda que requer antibióticos intravenosos no momento do registro
   7. Exacerbação da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica ou outra doença respiratória que exija
   8. Hospitalização ou impedimento da terapia do estudo no momento do registro
   9. Insuficiência hepática resultando em icterícia clínica e/ou defeitos de coagulação; observe, no entanto, que os testes laboratoriais para a função hepática além do painel de triagem e
   10. Os parâmetros de coagulação não são necessários para entrada neste protocolo.
   11. Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS) com base na definição atual do CDC; observe, no entanto, que o teste de HIV não é necessário para entrar neste protocolo. A necessidade de excluir pacientes com AIDS deste protocolo é necessária porque os tratamentos envolvidos neste protocolo podem ser significativamente imunossupressores. Os requisitos específicos do protocolo também podem excluir pacientes imunocomprometidos.