Талазопариб - карбоплатин для лечения рецидивирующей глиомы высокой степени злокачественности с DDRd (TAC-GReD)

Критерии включения:

1. Гистопатологически подтвержденный диагноз глиомы 3-4 степени ВОЗ

2. Опухоль с одной или несколькими предположительно патогенными мутациями или гомозиготной делецией в генах, связанных с DDR или нестабильностью генома, как указано ниже, будет подходить для исследования. Генетический анализ опухолевой ткани следует проводить с помощью анализа на основе секвенирования следующего поколения (NGS) для выявления следующих геномных аберраций, в том числе:

   1. Мутация ИДГ
   2. Мутация PTEN
   3. Подпись "BRCAness" (ATM, ATR, BAP1, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, PALB2, NGS1, WRN, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D, MRE11A, BLM, BRIP1 ) Результаты молекулярного профилирования будут считаться подходящими для скрининга только в том случае, если они получены в лабораториях, аккредитованных Коллегией американских патологоанатомов (CAP) и сертифицированных в соответствии с Поправками об улучшении клинических лабораторий (CLIA).
3. Пациенты будут иметь право на участие, если исходная гистология была глиомой более низкой степени, и последующий диагноз глиобластомы или глиосаркомы.
4. Пациенты, у которых не было недавней операции по поводу глиобластомы, должны были показать недвусмысленные рентгенологические доказательства прогрессирования опухоли с помощью МРТ с контрастным усилением (или КТ для пациентов с несовместимыми устройствами) в течение 21 дня до регистрации. Пациенты, которые перенесли операцию с послеоперационным сканированием с контрастным усилением, выходящим за рамки 5-недельного окна до регистрации, должны пройти повторное МРТ (или КТ для пациентов с несовместимыми устройствами) в течение 21 дня до регистрации.

5. Пациенты должны пройти интервал 6 месяцев или более между завершением предшествующей лучевой терапии и регистрацией. Если пациенты не прошли интервал не менее 6 месяцев, они все еще могут иметь право на участие, если они соответствуют одному или нескольким из следующих критериев:

   1. Новые области опухоли за пределами исходных полей лучевой терапии, как это определено исследователем, или
   2. гистологическое подтверждение опухоли с помощью биопсии или резекции, или
   3. Визуализация ядерной медицины, МР-спектроскопия или МР-перфузионная визуализация соответствуют истинному прогрессирующему заболеванию, а не радиационному некрозу, полученному в течение 28 дней после регистрации И интервалом не менее 90 дней между завершением лучевой терапии и регистрацией.
6. Пациенты, которые не могут пройти МРТ из-за несовместимых устройств, могут быть зачислены при условии, что получены КТ-сканы достаточного качества. Пациенты без несовместимых устройств не могут использовать компьютерную томографию, выполненную для выполнения этого требования.
7. Предыдущая история стандартной дозы облучения ЦНС 50-60 Гр в 25-30 фракциях или 40 Гр в 15 фракциях.

8. Пациенты должны оправиться от токсических эффектов предшествующей терапии, и должно пройти не менее 28 дней до регистрации после введения любого исследуемого агента или предшествующей цитотоксической терапии со следующими исключениями:

   1. 14 дней после введения винкристина
   2. 42 дня после введения нитрозомочевины
   3. 21 день после введения прокарбазина
9. Пациенты, перенесшие недавнюю резекцию глиомы высокой степени злокачественности (в течение 5 недель до регистрации), должны были оправиться от последствий операции. Для биопсии ядра или иглы, связанной с ЦНС, до регистрации должно пройти не менее 7 дней.
10. Остаточное заболевание после резекции рецидивирующей глиобластомы не является обязательным условием включения в исследование. Для наилучшей оценки степени остаточного заболевания после операции перед регистрацией необходимо выполнить послеоперационную или интраоперационную МРТ (или КТ для пациентов с несовместимыми устройствами).
11. Не моложе 18 лет.
12. Статус состояния Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0–2 без ухудшения состояния по сравнению с предыдущими 2 неделями и минимальной ожидаемой продолжительностью жизни 12 недель.

13. Нормальная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

    1. Костный мозг: гемоглобин ≥10,0 г/мкл, абсолютное количество гранулоцитов (AGC) ≥1000/мм3, тромбоциты ≥100000/мм3, абсолютное количество лимфоцитов ≥1000/мм3.
    2. Печень: общий билирубин сыворотки/плазмы ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением <2,9 мг/дл для пациентов с болезнью Жильбера, АЛТ (SGPT) и AST (SGOT) ≤2,5 x ULN.
    3. Почки: креатинин сыворотки/плазмы (sCr) ≤1,5 ​​x верхний предел нормы или клиренс креатинина (CrCl) ≥50 мл/мин.
    4. Сывороточный/плазменный альбумин > 3,0 г/дл
14. Для женщин-пациенток детородного возраста согласие (пациенткой и/или партнером) на использование высокоэффективной(ых) формы(ий) контрацепции, которая приводит к низкой частоте неудач (<1% в год) при постоянном и правильном использовании, и продолжать его использование в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого лечения. К таким методам относятся: комбинированная (эстроген-гестагенсодержащая) гормональная контрацепция, только прогестагенная гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции в сочетании с другим дополнительным барьерным методом, всегда содержащим спермицид, внутриматочная спираль (ВМС), внутриматочная гормон-рилизинг-система (ВМС), двусторонняя трубная окклюзия, вазэктомия партнера (при том понимании, что это единственный партнер в течение всего периода исследования) и половое воздержание.
15. Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

1. Предшествующая терапия ингибитором PARP
2. Инвазивное злокачественное новообразование в анамнезе (за исключением немеланоматозного рака кожи), за исключением случаев отсутствия заболевания в течение как минимум 1 года (например, допустима карцинома in situ молочной железы, полости рта или шейки матки).

3. Тяжелое, активное сопутствующее заболевание, определяемое следующим образом:

   1. Нестабильная стенокардия и/или застойная сердечная недостаточность, требующая госпитализации в течение последних 6 месяцев до постановки на учет
   2. Трансмуральный инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев до постановки на учет
   3. История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до постановки на учет.
   4. Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, расслоение аорты в анамнезе) или клинически
   5. Значительное поражение периферических сосудов.
   6. Острая бактериальная или грибковая инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков на момент регистрации
   7. Обострение хронической обструктивной болезни легких или другое респираторное заболевание, требующее
   8. Госпитализация или исключение исследуемой терапии на момент регистрации
   9. Печеночная недостаточность, приводящая к клинической желтухе и/или нарушениям свертывания крови; обратите внимание, однако, что лабораторные тесты на функцию печени, кроме скрининговой панели и
   10. Параметры коагуляции не требуются для входа в этот протокол.
   11. Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) на основе текущего определения CDC; обратите внимание, однако, что тестирование на ВИЧ не требуется для вступления в этот протокол. Необходимость исключения пациентов со СПИДом из этого протокола необходима, потому что лечение, включенное в этот протокол, может быть значительно иммуносупрессивным. Специфические для протокола требования могут также исключать пациентов с ослабленным иммунитетом.