Talazoparib - Carboplatin til tilbagevendende højgradigt gliom med DDRd (TAC-GReD)

Inklusionskriterier:

1. Histopatologisk dokumenteret diagnose af WHO grad 3-4 gliom

2. Tumor med en eller flere formodet patogene mutationer eller homozygot deletion i generne forbundet med DDR eller genomisk ustabilitet, som anført nedenfor, vil være berettiget til undersøgelsen. Genetisk analyse af tumorvæv bør udføres med næste-generations-sekventering (NGS) baseret analyse for at screene for følgende genomiske aberrationer, som omfattede:

   1. IDH mutation
   2. PTEN mutation
   3. "BRCAness" signatur (ATM, ATR, BAP1, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, PALB2, NGS1, WRN, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D, BLM11 BR1, MRE, ) De molekylære profileringsresultater vil kun blive betragtet som kvalificerede til screening, hvis de udføres i laboratorier, der er akkrediteret af College of American Pathologists (CAP) og certificeret til at opfylde Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA).
3. Patienter vil være berettigede, hvis den oprindelige histologi var lavere grad af gliom, og der stilles en efterfølgende diagnose af glioblastom eller gliosarkom.
4. Patienter, der ikke for nylig er blevet opereret for deres glioblastom, skal have vist utvetydige radiografiske beviser for tumorprogression ved kontrastforstærket MR-scanning (eller CT-scanning for patienter med ikke-kompatible enheder) inden for 21 dage før registrering. Patienter, der blev opereret med en postoperativ kontrastforstærket scanning, der falder uden for 5-ugers vinduet før registrering, skal have en gentagen MR-scanning (eller CT-scanning for patienter med ikke-kompatible enheder) inden for 21 dage før registrering.

5. Patienterne skal have gået et interval på 6 måneder eller mere mellem afslutning af forudgående strålebehandling og registrering. Hvis patienter ikke har passeret et interval på mindst 6 måneder, kan de stadig være berettigede, hvis de opfylder et eller flere af følgende kriterier:

   1. Nye områder af tumor uden for de oprindelige strålebehandlingsfelter som bestemt af investigator, eller
   2. Histologisk bekræftelse af tumor gennem biopsi eller resektion, eller
   3. Nuklearmedicinsk billeddannelse, MR-spektroskopi eller MR-perfusionsbilleddannelse i overensstemmelse med ægte progressiv sygdom, snarere end strålingsnekrose opnået inden for 28 dage efter registrering OG et interval på mindst 90 dage mellem afslutning af strålebehandling og registrering.
6. Patienter, der ikke er i stand til at gennemgå MR-billeddannelse på grund af ikke-kompatible anordninger, kan tilmeldes, forudsat at der opnås CT-scanninger og er af tilstrækkelig kvalitet. Patienter uden ikke-kompatible enheder må ikke bruge CT-scanninger udført for at opfylde dette krav.
7. Tidligere historie med standarddosis CNS-stråling på 50-60Gy i 25-30 fraktioner eller 40Gy i 15 fraktioner.

8. Patienterne skal være kommet sig over de toksiske virkninger af tidligere behandling, og der skal være en minimumstid på 28 dage før registrering fra administration af ethvert forsøgsmiddel eller tidligere cytotoksisk behandling med følgende undtagelser:

   1. 14 dage efter indgivelse af vincristin
   2. 42 dage fra administration af nitrosoureas
   3. 21 dage fra administration af procarbazin
9. Patienter, der for nylig har gennemgået resektion af deres højgradige gliom (inden for 5 uger før registrering), skal være kommet sig over virkningerne af operationen. For CNS-relaterede kerne- eller nålebiopsier skal der være gået minimum 7 dage før registrering.
10. Resterende sygdom efter resektion af tilbagevendende glioblastom er ikke påbudt for at blive berettiget til undersøgelsen. For bedst at vurdere omfanget af resterende sygdom postoperativt, skal en postoperativ eller intraoperativ MR-scanning (eller CT-scanning for patienter med ikke-kompatible anordninger) udføres før registrering.
11. Mindst 18 år.
12. Verdenssundhedsorganisationen (WHO) præstationsstatus 0-2 uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger og en forventet levetid på mindst 12 uger

13. Normal knoglemarv og organfunktion som defineret nedenfor:

    1. Marv: Hæmoglobin ≥10,0 gm/dL, absolut granulocyttal (AGC) ≥1.000/mm3 blodplader ≥100.000/mm3, absolut lymfocyttal ≥1000/mm3.
    2. Lever: Serum/plasma total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN) med undtagelse af <2,9 mg/dL for patienter med Gilberts sygdom, ALT (SGPT) og ASAT (SGOT) ≤2,5 x ULN.
    3. Nyre: Serum/plasma kreatinin (sCr) ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse eller kreatininclearance (CrCl) ≥50 ml/min.
    4. Serum/plasmaalbumin > 3,0 g/dL
14. For kvindelige patienter i den fødedygtige alder, aftale (af patient og/eller partner) om at bruge en eller flere yderst effektive præventionsformer, der resulterer i en lav fejlrate (< 1 % pr. år), når den anvendes konsekvent og korrekt, og at fortsætte dets anvendelse i 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlinger. Sådanne metoder omfatter: kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention, hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning sammen med en anden yderligere barrieremetode, der altid indeholder et sæddræbende middel, intrauterin enhed (IUD), intrauterint hormonfrigørende system (IUS), bilateral tubal okklusion, vasektomiseret partner (ud fra den forståelse, at dette er den eneste partner under hele undersøgelsens varighed) og seksuel afholdenhed.
15. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med PARP-hæmmer
2. Tidligere invasiv malignitet (undtagen ikke-melanomatøs hudkræft), medmindre sygdomsfri i mindst 1 år (f.eks. er carcinom in situ i brystet, mundhulen eller livmoderhalsen alle tilladte).

3. Alvorlig, aktiv komorbiditet, defineret som følger:

   1. Ustabil angina og/eller kongestiv hjerteinsufficiens, der kræver indlæggelse inden for de sidste 6 måneder før registrering
   2. Transmuralt myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder før registrering
   3. Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før registrering.
   4. Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, aortadissektion) eller klinisk
   5. Betydelig perifer vaskulær sygdom.
   6. Akut bakteriel eller svampeinfektion, der kræver intravenøs antibiotika på registreringstidspunktet
   7. Kronisk obstruktiv lungesygdom eksacerbation eller anden luftvejssygdom, der kræver
   8. Hospitalsindlæggelse eller udelukkelse af studieterapi på registreringstidspunktet
   9. Leverinsufficiens, der resulterer i klinisk gulsot og/eller koagulationsdefekter; bemærk dog at laboratorietests for andre leverfunktioner end screeningspanel og
   10. Koagulationsparametre er ikke nødvendige for at komme ind i denne protokol.
   11. Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) baseret på den nuværende CDC-definition; Bemærk dog, at HIV-test ikke er påkrævet for at komme ind i denne protokol. Behovet for at udelukke patienter med AIDS fra denne protokol er nødvendigt, fordi de behandlinger, der er involveret i denne protokol, kan være signifikant immunsuppressive. Protokolspecifikke krav kan også udelukke immunkompromitterede patienter.