Talazoparib - Carboplatino per glioma ricorrente di alto grado con DDRd (TAC-GReD)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istopatologicamente provata di glioma di grado 3-4 dell'OMS

2. Il tumore con una o più mutazioni putativamente patogene o delezione omozigote nei geni associati a DDR o instabilità genomica, come elencato di seguito, sarà eleggibile per lo studio. L'analisi genetica sul tessuto tumorale deve essere eseguita con l'analisi basata sul sequenziamento di nuova generazione (NGS) per lo screening delle seguenti aberrazioni genomiche, che includevano,

   1. Mutazione IDH
   2. Mutazione PTEN
   3. Firma "BRCAness" (ATM, ATR, BAP1, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, PALB2, NGS1, WRN, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D, MRE11A, BLM, BRIP1 ) I risultati del profilo molecolare saranno considerati idonei per lo screening solo se eseguiti in laboratori accreditati dal College of American Pathologists (CAP) e certificati per soddisfare gli emendamenti al miglioramento del laboratorio clinico (CLIA).
3. I pazienti saranno idonei se l'istologia originale era un glioma di grado inferiore e viene fatta una successiva diagnosi di glioblastoma o gliosarcoma.
4. I pazienti che non hanno subito un intervento chirurgico recente per il loro glioblastoma devono aver mostrato prove radiografiche inequivocabili per la progressione del tumore mediante risonanza magnetica con mezzo di contrasto (o scansione TC per i pazienti con dispositivi non compatibili) entro 21 giorni prima della registrazione. I pazienti che hanno subito un intervento chirurgico con una scansione postoperatoria con mezzo di contrasto che non rientra nella finestra di 5 settimane prima della registrazione, devono sottoporsi a una scansione MRI ripetuta (o TAC per i pazienti con dispositivi non compatibili) entro 21 giorni prima della registrazione.

5. I pazienti devono aver trascorso un intervallo di 6 mesi o superiore tra il completamento della precedente radioterapia e la registrazione. Se i pazienti non hanno superato un intervallo di almeno 6 mesi, possono comunque essere idonei se soddisfano uno o più dei seguenti criteri:

   1. Nuove aree di tumore al di fuori dei campi di radioterapia originali come determinato dallo sperimentatore, o
   2. Conferma istologica del tumore mediante biopsia o resezione, o
   3. Imaging di medicina nucleare, spettroscopia RM o imaging di perfusione RM coerente con una vera malattia progressiva, piuttosto che necrosi da radiazioni ottenuta entro 28 giorni dalla registrazione E un intervallo di almeno 90 giorni tra il completamento della radioterapia e la registrazione.
6. I pazienti che non possono sottoporsi a imaging RM a causa di dispositivi non compatibili possono essere arruolati a condizione che le scansioni TC siano ottenute e siano di qualità sufficiente. I pazienti senza dispositivi non compatibili non possono utilizzare scansioni TC eseguite per soddisfare questo requisito.
7. Anamnesi di radiazioni del sistema nervoso centrale a dose standard di 50-60 Gy in 25-30 frazioni o 40 Gy in 15 frazioni.

8. I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici della terapia precedente e deve trascorrere un tempo minimo di 28 giorni prima della registrazione dalla somministrazione di qualsiasi agente sperimentale o precedente terapia citotossica con le seguenti eccezioni:

   1. 14 giorni dalla somministrazione di vincristina
   2. 42 giorni dalla somministrazione delle nitrosouree
   3. 21 giorni dalla somministrazione di procarbazina
9. I pazienti sottoposti a recente resezione del loro glioma di alto grado (entro 5 settimane prima della registrazione) devono essersi ripresi dagli effetti dell'intervento chirurgico. Per le biopsie del nucleo o dell'ago relative al SNC, devono essere trascorsi almeno 7 giorni prima della registrazione.
10. La malattia residua dopo la resezione del glioblastoma ricorrente non è obbligatoria per l'ammissibilità allo studio. Per valutare al meglio l'estensione della malattia residua postoperatoria, prima della registrazione deve essere eseguita una risonanza magnetica postoperatoria o intraoperatoria (o una TAC per i pazienti con dispositivi non compatibili).
11. Almeno 18 anni di età.
12. Performance status dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 0-2 senza deterioramento rispetto alle 2 settimane precedenti e un'aspettativa di vita minima di 12 settimane

13. Normale funzione del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

    1. Midollo: Emoglobina ≥10,0 gm/dL, conta assoluta dei granulociti (AGC) ≥1.000/mm3 piastrine ≥100.000/mm3, conta assoluta dei linfociti ≥1000/mm3.
    2. Epatico: bilirubina totale sierica/plasmatica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) con l'eccezione di <2,9 mg/dL per i pazienti con malattia di Gilbert, ALT (SGPT) e AST (SGOT) ≤2,5 x ULN.
    3. Renale: creatinina sierica/plasmatica (sCr) ≤1,5 ​​x limite superiore della norma o clearance della creatinina (CrCl) ≥50 mL/min.
    4. Albumina sierica/plasmatica > 3,0 gm/dL
14. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, accordo (da parte della paziente e/o del partner) di utilizzare una o più forme contraccettive altamente efficaci che si traducano in un basso tasso di fallimento (<1% all'anno) se utilizzate in modo coerente e corretto, e di continuare il suo utilizzo per 5 mesi dopo l'ultima dose dei trattamenti in studio. Tali metodi includono: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici), contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione insieme a un altro metodo di barriera aggiuntivo contenente sempre uno spermicida, dispositivo intrauterino (IUD), sistema intrauterino di rilascio dell'ormone (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato (a condizione che questo sia l'unico partner durante l'intera durata dello studio) e astinenza sessuale.
15. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB.

Criteri di esclusione:

1. Terapia precedente con inibitore di PARP
2. Precedenti tumori maligni invasivi (tranne il cancro della pelle non melanomatoso) a meno che non siano liberi da malattia per un minimo di 1 anno (ad esempio, il carcinoma in situ della mammella, della cavità orale o della cervice sono tutti consentiti).

3. Co-morbidità attiva grave, definita come segue:

   1. Angina instabile e/o insufficienza cardiaca congestizia che richiedono il ricovero negli ultimi 6 mesi prima della registrazione
   2. Infarto miocardico transmurale negli ultimi 6 mesi prima della registrazione
   3. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della registrazione.
   4. Malattia vascolare significativa (ad es. aneurisma aortico, anamnesi di dissezione aortica) o clinicamente
   5. Malattia vascolare periferica significativa.
   6. Infezione batterica o fungina acuta che richiede antibiotici per via endovenosa al momento della registrazione
   7. Esacerbazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva o altre malattie respiratorie che richiedono
   8. Ricovero in ospedale o esclusione della terapia in studio al momento dell'iscrizione
   9. Insufficienza epatica con conseguente ittero clinico e/o difetti della coagulazione; si noti, tuttavia, che i test di laboratorio per la funzionalità epatica diversi dal pannello di screening e
   10. I parametri di coagulazione non sono richiesti per l'ingresso in questo protocollo.
   11. Sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) basata sull'attuale definizione CDC; si noti, tuttavia, che il test HIV non è richiesto per l'ingresso in questo protocollo. La necessità di escludere i pazienti con AIDS da questo protocollo è necessaria perché i trattamenti coinvolti in questo protocollo possono essere significativamente immunosoppressivi. I requisiti specifici del protocollo possono anche escludere i pazienti immunocompromessi.