Nivolumab 和 Ipilimumab 联合治疗罕见亚型肉瘤患者的疗效 (RAR-Immune)
Nivolumab + Ipilimumab 与帕唑帕尼单独治疗罕见亚型转移性或不可切除晚期肉瘤（RAR 免疫）疗效的随机、比较、前瞻性、多中心研究
这是一项随机开放标签研究，对转移性或不可切除的罕见亚型晚期肉瘤患者进行了 2 组治疗；以前接受过基于蒽环类药物的方案治疗，标准治疗不存在或研究者认为不合适的除外。
在实验组中，患者将接受 Nivolumab + Ipilimumab 联合治疗最长 24 个月，而在对照组中，患者将单独接受 Pazopanib。
该研究的目的是了解 nivolumab + ipilimumab 的组合在无进展生存期方面是否比帕唑帕尼更有效。
研究概览
详细说明
这是一项随机开放标签、比较性、前瞻性、多中心 III 期研究。
符合资格标准的患者将被随机分配 (1:1) 至以下治疗组之一：
- 实验组：Nivolumab + Ipilimumab（最长 24 个月）
- 对照组：单独帕唑帕尼（最长 24 个月）
将使用随机化程序来获得分层因素的平衡分布：
- 晚期/转移性环境中先前的治疗线数：≤1 线或 >1 线（无论出于何种原因，治疗线都定义为开始治疗）
- 基线淋巴细胞计数：
在确认他们的资格后，患者将接受以下治疗：
- Nivolumab + Ipilimumab 组合 4 个周期。 在使用 Ipilimumab 完成 4 个周期后，在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者继续接受 nivolumab IV (480 mg Q4W)。 一个周期被定义为一个 6 周的周期。
- 或帕唑帕尼直至疾病进展或不可接受的毒性。 双臂的计划治疗持续时间最长为 24 个月。
治疗完成后，将在最后一次研究治疗给药后 30 天内对患者进行随访。 在研究结束时将更新所有患者的生存和疾病状态。
研究的总体结束将是最后一位患者最后一次就诊 (LPLV)，定义为最后一位活跃患者的治疗结束 (EOT) 就诊。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Séverine METZGER
- 电话号码：+33(0)478782786
- 邮箱：severine.metzger@lyon.unicancer.fr
研究联系人备份
- 姓名：Mehdi BRAHMI
- 邮箱：mehdi.brahmi@lyon.unicancer.fr
学习地点
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Besançon、法国、25030
- 招聘中
- Hôpital Jean Minjoz
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接触：
- Loïc CHAIGNEAU
- 邮箱：lchaigneau@chu-besancon.fr
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Bordeaux、法国
- 招聘中
- Institut Bergonie
-
接触：
- Antoine Italiano, MD
- 电话号码：+33 05.56.33.32.44
- 邮箱：a.italiano@bordeaux.unicancer.fr
-
Dijon、法国
- 招聘中
- Centre Georges François Leclerc
-
接触：
- Alice Hervieu, MD
- 邮箱：ahervieu@cgfl.fr
-
Lille、法国
- 招聘中
- Centre Oscar Lambret
-
接触：
- Nicolas PENEL, MD
- 邮箱：n-penel@o-lambret.fr
-
Marseille、法国
- 尚未招聘
- Institut Paoli Calmettes
-
接触：
- François BERTUCCI, MD
- 邮箱：bertuccif@ipc.unicancer.fr
-
Nice、法国
- 招聘中
- Centre Antoine Lacassagne
-
接触：
- Agnès Ducoulombier, MD
- 邮箱：agnes.ducoulombier@nice.unicancer.fr
-
Paris、法国
- 尚未招聘
- Hôpital Cochin
-
接触：
- Camille Tlemsani, MD
- 邮箱：camille.tlemsani@aphp.fr
-
Poitiers、法国
- 尚未招聘
- CHU De Poitiers
-
接触：
- Nicolas Isambert, MD
- 邮箱：nicolas.isambert@chu-poitiers.fr
-
Rennes、法国
- 招聘中
- Centre Eugene Marquis
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接触：
- Christophe Perrin, MD
- 邮箱：c.perrin@rennes.unicancer.fr
-
Toulouse、法国
- 招聘中
- Institut Claudius Regaud - IUCT Oncopole
-
接触：
- Thibaud VALENTIN, MD
- 邮箱：valentin.thibaud@iuct-oncopole.fr
-
Villejuif、法国
- 招聘中
- Institut Gustave Roussy
-
接触：
- Benjamin VERRET, MD
- 邮箱：benjamin.verret@gustaveroussy.fr
-
-
Bas-Rhin
-
Strasbourg、Bas-Rhin、法国、67033
- 招聘中
- Institut de cancérologie Strasbourg Europe
-
接触：
- Justine GANTZER
- 邮箱：j.gantzer@icans.eu
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-
Rhône
-
Lyon、Rhône、法国、69373
- 招聘中
- Centre Léon Bérard
-
接触：
- Mehdi BRAHMI
- 邮箱：mehdi.brahmi@lyon.unicancer.fr
-
首席研究员：
- Mehdi BRAHMI, Dr
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副研究员：
- Armelle DUFRESNE, Dr
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副研究员：
- Hélène VANACKER, Dr
-
副研究员：
- Jean-Yves BLAY, Dr
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
I1。同意研究之日年龄≥18岁；
I2。 只有组织学证实的罕见亚型肉瘤，定义为以下亚型之一：
- 血管肉瘤 (AS)
- 肺泡软部肉瘤 (ASPS)
- 透明细胞肉瘤 (CCSA)
- 促纤维增生性小圆细胞瘤 (DSRCT)
- 硬化性上皮样纤维肉瘤 (SEF)
- 血管周围上皮样细胞瘤 (PEComa)
- 内膜肉瘤 (IS)
- 骨外粘液样软骨肉瘤 (EMC)
- 孤立性纤维瘤 (SFT)
- 上皮样血管内皮瘤 (EHE)
- 炎性肌纤维母细胞瘤 (IMT)
- 上皮样肉瘤 (ES)
- 纤维肉瘤 (FS)
- SMARCA-4缺陷型肉瘤
- 恶性周围神经鞘瘤 (MPNST)
- 脊索瘤;
I3。转移性疾病或不可切除的局部晚期恶性肿瘤，对标准疗法有抵抗力或难治性，或标准疗法不存在或研究者认为不合适；
I4。根据 RECIST 1.1 版可测量的疾病；
I5。以前接受过基于蒽环类药物的方案治疗，但标准疗法不存在或研究者认为不合适的除外：允许纳入一线（随机化将根据先前治疗线的数量进行分层）；
I6。 0 或 1 的性能状态 (ECOG)；
I7。患者在基线时必须具有足够的器官和骨髓功能；
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.0 x 10 G/L
- 血小板 ≥ 100 x 10 G/L
- 血红蛋白 ≥ 9 g/dL（7 天内未输血）
- 血清肌酐或根据 MDRD 或 CKD-EPI 公式计算的肌酐清除率≤ 1.5 正常上限 (ULN) 或 ≥ 40 mL/min /1.73m2
- 血清总胆红素 ≤ 1.5 ULN 或直接胆红素 ≤ ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN 的患者（吉尔伯特病患者除外，其总血清胆红素 ≤ 3ULN 是可以接受的）。
- AST 和 ALT ≤ 3 ULN
- 国际标准化比值 (INR) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 ULN
I8。有生育能力的女性必须在 C1D1 之前的 7 天内进行血清妊娠试验阴性。
I9。有生育能力的女性必须同意从妊娠试验阴性到最后一次研究药物给药后 3 个月内使用一种高效的避孕方法。
I10。能够理解并愿意进行后续访问；
I11。有医疗保险；
I12。签署并注明日期的知情同意书，表明患者在入组前已被告知试验的所有方面。
排除标准：
E1。同时使用任何其他已批准或正在研究的抗肿瘤药物；
E2。先前或同时使用任何靶向 PD1、PDL1、PDL2 或 CTLA4 的抗体进行治疗；
E3。既往接受帕唑帕尼治疗；
E4。有症状、未经治疗或积极进展的中枢神经系统 (CNS) 转移。
笔记：
- 已治疗 CNS 病变的无症状患者符合条件。
- 筛查时新检出CNS转移的无症状患者，在接受放疗或手术后即可入组，无需重复筛查脑部扫描；
E5。患者在研究期间使用或要求使用，或不遵守下列药物的最短清除期：
第 1 周期第 1 天前禁用的伴随药物和最短清除期
- 任何经批准的抗癌全身治疗，包括化学疗法、激素疗法、生物疗法或免疫疗法：2 周
- 任何研究药物：4 周
- 放疗 注意：允许对非靶病灶进行姑息性放疗。 ： 3周
- 外科手术
- 重大外科手术、开放式活检或重大外伤：4 周
- 腹部手术、腹部介入或严重的腹部外伤：60 天
- 活疫苗。 注意：应在流感季节接种流感疫苗。 患者不得接种减毒活流感疫苗（例如 FluMist®）：4 周
- 全身性免疫刺激剂，包括但不限于 IFN-α、IFN-γ 或 IL-2：4 周
- 免疫抑制药物（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF-α 药物），生理剂量的鼻内、吸入或局部皮质类固醇或全身性皮质类固醇除外，其剂量不超过 10毫克/天的泼尼松（或儿科患者 0.1 毫克/千克）或等效的皮质类固醇：2 周
- P-gp 抑制剂：无
- CYP3A4 强或中度抑制剂：无
- 强 CYP3A4 诱导剂：无
- 口服或静脉注射抗生素：2 周
注意：接受预防性抗生素（例如，预防尿路感染、肺孢子虫病或慢性阻塞性肺病恶化）的患者符合条件。
E6。自身免疫性疾病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化症、血管炎，或肾小球肾炎，但以下情况除外：
- 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史并接受稳定的甲状腺替代激素治疗的患者，
- 患有受控制的 1 型糖尿病的患者，
患有湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，患有牛皮癣关节炎的患者将被排除在外）只要满足以下条件即可：
- 皮疹必须覆盖不到 10% 的体表面积 (BSA)。
- 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效局部类固醇。
- 在过去 12 个月内没有基础病症的急性恶化，需要补骨脂素加紫外线 A 辐射 (PUVA)、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服神经钙蛋白抑制剂、高效力或口服类固醇；
E7。患有 HIV、活动性乙型或丙型肝炎感染或任何其他活动性感染的患者。
E8。活动性肺结核患者；
E9。过去曾因另一种恶性肿瘤进行过同种异体骨髓移植或实体器官移植；
E10。特发性肺纤维化（包括肺炎）、药物性肺炎、机化性肺炎（即 闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎）或胸部 CT 筛查活动性肺炎的证据；
E11。具有高出血风险或凝血病史的患者；
E12。 根据每种药物的产品特性总结，对纳武单抗、易普利姆玛或帕唑帕尼有任何禁忌症；
E13。除研究疾病外的其他恶性肿瘤病史（皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌除外），除非患者已至少 3 年无病；
E14。受监护或监护或被剥夺自由的患者；
E15。孕妇或哺乳期妇女
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：手臂A
手臂 A（实验手臂）。
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Nivolumab + Ipilimumab 的组合将给予患者如下：
Nota Bene：一个周期定义为 6 周。 计划治疗期为24个月 Nivolumab 和 Ipilimumab 必须每 6 周 (Q6W) 在同一天注射。 如果出现毒性，剂量会延迟，但不会减少。 |
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有源比较器：B臂
臂 B（控制臂）。
帕唑帕尼 800 毫克/天
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口服帕唑帕尼 800 mg/天，持续最多 24 个月。 在出现毒性的情况下，剂量将被延迟和减少。 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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无进展生存期 (PFS)
大体时间：长达 36 个月
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无进展生存期定义为从随机化日期到首次记录到进展或因任何原因死亡的日期的时间。
在分析时没有进展或死亡的患者将在最近的评估日期时被删失。
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长达 36 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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最佳整体反应 (BOR)
大体时间：长达 36 个月
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最佳总体反应将被定义为试验期间所有总体反应中最好的。
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长达 36 个月
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客观缓解率 (ORR)
大体时间：长达 36 个月
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客观反应率将定义为在试验期间获得完全反应 (CR) 或部分反应 (PR) 的最佳总体反应的患者比例。
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长达 36 个月
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缓解持续时间 (DOR)
大体时间：长达 36 个月
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在 BOR 为 CR 或 PR 的患者中，DOR 将定义为从首次记录到肿瘤反应的日期到首次记录到疾病进展或因潜在癌症导致死亡的日期的时间。
在分析时没有事件的患者将被删失。
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长达 36 个月
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治疗失败时间 (TTF)
大体时间：长达 36 个月
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至治疗失败的时间将被定义为从随机化日期到永久性研究治疗停止日期的时间（任何原因，包括疾病进展、治疗毒性、不良事件、开始任何新的抗癌治疗、撤回同意和死亡).
在分析时没有治疗失败的患者将在最后一个肿瘤的日期被删失
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长达 36 个月
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总生存期（OS）
大体时间：长达 36 个月
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总生存期将定义为从随机分组日期到因任何原因死亡日期的时间。
任何在分析时未知死亡的患者将根据已知患者存活的最后记录日期进行审查。
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长达 36 个月
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生活质量 (QoL)
大体时间：长达 36 个月
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将使用 EORTC QLQ-C30 问卷评估生活质量。
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长达 36 个月
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公差概况
大体时间：长达 36 个月
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根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) (v5.0)，将通过药物相关 AE 的发生率和严重程度来描述耐受性概况
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长达 36 个月
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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