Eficacia de la combinación de nivolumab e ipilimumab como tratamiento en pacientes con sarcoma de subtipo raro (RAR-Immune)
Estudio aleatorizado, comparativo, prospectivo y multicéntrico de la eficacia de nivolumab + ipilimumab frente a pazopanib solo en pacientes con sarcoma avanzado metastásico o irresecable de subtipo raro (inmune a RAR)
Este es un estudio abierto aleatorizado, con tratamientos de 2 brazos realizados en pacientes con sarcoma avanzado metastásico o no resecable de subtipo raro; previamente tratados con un régimen basado en antraciclinas, excepto para quienes no existe una terapia estándar o el Investigador no la considera apropiada.
En el brazo experimental, los pacientes recibirán la combinación de Nivolumab + Ipilimumab durante un máximo de 24 meses, mientras que en el brazo de control, los pacientes recibirán pazopanib solo.
El propósito del estudio es saber si la combinación de nivolumab + ipilimumab puede ser más eficiente que Pazopanib en términos de Supervivencia Libre de Progresión.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio de fase III aleatorizado, abierto, comparativo, prospectivo y multicéntrico.
Los pacientes que cumplan con los criterios de elegibilidad serán asignados aleatoriamente (1:1) a uno de los siguientes grupos de tratamiento:
- Brazo experimental: Nivolumab + Ipilimumab (máximo 24 meses)
- Brazo de control: pazopanib solo (máximo 24 meses)
Se utilizará un procedimiento de aleatorización para obtener una distribución equilibrada de los factores de estratificación:
- El número de líneas de tratamiento previas en un entorno avanzado/metastásico: ≤1 línea o >1 línea (una línea de tratamiento se define como un inicio de tratamiento cualquiera que sea el motivo)
- El recuento de linfocitos al inicio del estudio:
Después de que se haya confirmado su elegibilidad, los pacientes serán tratados con:
- La combinación de Nivolumab + Ipilimumab durante 4 ciclos. Después de completar 4 ciclos con ipilimumab, los pacientes continúan recibiendo nivolumab IV (480 mg Q4W) en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Un ciclo se define como un período de 6 semanas.
- O Pazopanib hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La duración prevista del tratamiento en ambos brazos es de un máximo de 24 meses.
Después de completar el tratamiento, se realizará un seguimiento de los pacientes dentro de los 30 días posteriores a la última administración del tratamiento del estudio. La supervivencia y el estado de la enfermedad se actualizarán para todos los pacientes al finalizar el estudio.
El final general del estudio será la última visita del último paciente (LPLV), definida como la visita de fin de tratamiento (EOT) del último paciente activo.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Séverine METZGER
- Número de teléfono: +33(0)478782786
- Correo electrónico: severine.metzger@lyon.unicancer.fr
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Mehdi BRAHMI
- Correo electrónico: mehdi.brahmi@lyon.unicancer.fr
Ubicaciones de estudio
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Besançon, Francia, 25030
- Reclutamiento
- Hôpital Jean Minjoz
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Contacto:
- Loïc CHAIGNEAU
- Correo electrónico: lchaigneau@chu-besancon.fr
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Bordeaux, Francia
- Reclutamiento
- Institut Bergonie
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Contacto:
- Antoine Italiano, MD
- Número de teléfono: +33 05.56.33.32.44
- Correo electrónico: a.italiano@bordeaux.unicancer.fr
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Dijon, Francia
- Reclutamiento
- Centre Georges François Leclerc
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Contacto:
- Alice Hervieu, MD
- Correo electrónico: ahervieu@cgfl.fr
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Lille, Francia
- Reclutamiento
- Centre Oscar Lambret
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Contacto:
- Nicolas PENEL, MD
- Correo electrónico: n-penel@o-lambret.fr
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Marseille, Francia
- Aún no reclutando
- Institut Paoli Calmettes
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Contacto:
- François BERTUCCI, MD
- Correo electrónico: bertuccif@ipc.unicancer.fr
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Nice, Francia
- Reclutamiento
- Centre Antoine Lacassagne
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Contacto:
- Agnès Ducoulombier, MD
- Correo electrónico: agnes.ducoulombier@nice.unicancer.fr
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Paris, Francia
- Aún no reclutando
- Hôpital Cochin
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Contacto:
- Camille Tlemsani, MD
- Correo electrónico: camille.tlemsani@aphp.fr
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Poitiers, Francia
- Aún no reclutando
- CHU De Poitiers
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Contacto:
- Nicolas Isambert, MD
- Correo electrónico: nicolas.isambert@chu-poitiers.fr
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Rennes, Francia
- Reclutamiento
- Centre Eugene Marquis
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Contacto:
- Christophe Perrin, MD
- Correo electrónico: c.perrin@rennes.unicancer.fr
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Toulouse, Francia
- Reclutamiento
- Institut Claudius Regaud - IUCT Oncopole
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Contacto:
- Thibaud VALENTIN, MD
- Correo electrónico: valentin.thibaud@iuct-oncopole.fr
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Villejuif, Francia
- Reclutamiento
- Institut Gustave Roussy
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Contacto:
- Benjamin VERRET, MD
- Correo electrónico: benjamin.verret@gustaveroussy.fr
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Bas-Rhin
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Strasbourg, Bas-Rhin, Francia, 67033
- Reclutamiento
- Institut de cancérologie Strasbourg Europe
-
Contacto:
- Justine GANTZER
- Correo electrónico: j.gantzer@icans.eu
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Rhône
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Lyon, Rhône, Francia, 69373
- Reclutamiento
- Centre Léon Bérard
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Contacto:
- Mehdi BRAHMI
- Correo electrónico: mehdi.brahmi@lyon.unicancer.fr
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Investigador principal:
- Mehdi BRAHMI, Dr
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Sub-Investigador:
- Armelle DUFRESNE, Dr
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Sub-Investigador:
- Hélène VANACKER, Dr
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Sub-Investigador:
- Jean-Yves BLAY, Dr
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
I1. Edad ≥ 18 años al día de consentimiento para el estudio;
I2. Solo sarcoma histológicamente confirmado de subtipo raro, definido como uno de los siguientes subtipos:
- Angiosarcoma (AS)
- Sarcoma alveolar de partes blandas (ASPS)
- Sarcoma de células claras (CCSA)
- Tumor desmoplásico de células redondas pequeñas (DSRCT)
- Fibrosarcoma Epitelioide Esclerosante (SEF)
- Tumor de células epitelioides perivasculares (PEComa)
- Sarcoma de la íntima (SI)
- Condrosarcoma mixoide extraesquelético (EMC)
- Tumor fibroso solitario (SFT)
- Hemangioendotelioma epitelioide (EHE)
- Tumor miofibroblástico inflamatorio (IMT)
- Sarcoma epitelioide (SE)
- Fibrosarcoma (FS)
- Sarcoma deficiente en SMARCA-4
- Tumores malignos de la vaina del nervio periférico (MPNST)
- cordoma;
I3. Enfermedad metastásica o malignidad localmente avanzada no resecable que es resistente o refractaria a la terapia estándar o para la cual no existe una terapia estándar o el Investigador no la considera adecuada;
I4. Enfermedad medible según RECIST versión 1.1;
I5. Previamente tratados con un régimen basado en antraciclinas, excepto para quienes no existe una terapia estándar o el Investigador no la considera apropiada: se permite la inclusión en primera línea (la aleatorización se estratificará de acuerdo con el número de líneas de tratamiento anteriores);
I6. Estado de rendimiento (ECOG) de 0 o 1;
I7. Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula ósea al inicio del estudio;
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 10 G/L
- Plaquetas ≥ 100 x 10 G/L
- Hemoglobina ≥ 9 g/dL (sin transfusión dentro de los 7 días)
- Creatinina sérica O aclaramiento de creatinina calculado según la fórmula MDRD o CKD-EPI ≤ 1,5 límite superior normal (LSN) O ≥ 40 ml/min/1,73 m2
- Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN (excepto para pacientes con enfermedad de Gilbert para quienes una bilirrubina sérica total ≤ 3 ULN es aceptable).
- AST y ALT ≤ 3 LSN
- Relación normalizada internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 LSN
I8. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días antes de C1D1.
I9. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar 1 método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento de la prueba de embarazo negativa hasta 3 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
I 10. Capacidad de comprensión y disposición para visitas de seguimiento;
I11. Cubierto por un seguro médico;
I12. Documento de consentimiento informado firmado y fechado que indique que el paciente ha sido informado de todos los aspectos del ensayo antes de la inscripción.
Criterio de exclusión:
E1. Uso concurrente de cualquier otro agente antineoplásico aprobado o en investigación;
E2. Tratamiento previo o concurrente con cualquier anticuerpo dirigido a PD1, PDL1, PDL2 o CTLA4;
E3. Tratamiento previo con pazopanib;
E4. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas, no tratadas o en progresión activa.
Nota:
- Los pacientes asintomáticos con lesiones del SNC tratadas son elegibles.
- Los pacientes asintomáticos con metástasis del SNC recién detectadas en el cribado son elegibles para el estudio después de recibir radioterapia o cirugía, sin necesidad de repetir el escáner cerebral de cribado;
E5. Pacientes que usan, o requieren usar durante el estudio, o que no respetan el período mínimo de lavado de los medicamentos que se enumeran a continuación:
Medicamentos concomitantes prohibidos y período de lavado mínimo antes del Día 1 del Ciclo 1
- Cualquier tratamiento sistémico contra el cáncer aprobado, incluida la quimioterapia, la hormonoterapia, la terapia biológica o la inmunoterapia: 2 semanas
- Cualquier agente en investigación: 4 semanas
- Radioterapia Nota: se permite la radioterapia paliativa en lesiones no diana. : 3 semanas
- Cirugía
- Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática importante: 4 semanas
- Cirugía abdominal, intervenciones abdominales o lesión traumática abdominal importante: 60 días
- Vacunas vivas. Nota: La vacunación contra la influenza debe administrarse durante la temporada de influenza. Los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada (p. ej., FluMist®): 4 semanas
- Agentes inmunoestimuladores sistémicos, incluidos, entre otros, IFN-α, IFN-γ o IL-2: 4 semanas
- Medicamentos inmunosupresores (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF-alfa) con la excepción de corticosteroides intranasales, inhalados o tópicos o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas, que no deben exceder 10 mg/día de prednisona (o 0,1 mg/kg para pacientes pediátricos), o un corticosteroide equivalente: 2 semanas
- Inhibidores de la P-gp : Ninguno
- Inhibidores fuertes o moderados de CYP3A4: Ninguno
- Inductores fuertes de CYP3A4: Ninguno
- Antibióticos orales o intravenosos: 2 semanas
Nota: Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario, pneumocystis o exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.
E6. Antecedentes de enfermedad autoinmune que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis , o glomerulonefritis con las siguientes excepciones:
- pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que están en terapia de reemplazo de hormona tiroidea estable,
- pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada,
Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica serían excluidos) son elegibles siempre que cumplan con las siguientes condiciones:
- La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA).
- La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia.
- No hubo exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los 12 meses anteriores que requirieron psoraleno más radiación ultravioleta A (PUVA), metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina, esteroides orales o de alta potencia;
E7. Pacientes con infección por VIH, hepatitis B o C activa, o cualquier otra infección activa.
E8. Pacientes con tuberculosis activa;
E9. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante de órgano sólido por otra neoplasia maligna en el pasado;
E10. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica), o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección;
E11. Pacientes con alto riesgo de hemorragia o antecedentes de coagulopatía;
E12. Cualquier contraindicación al nivolumab, al ipilimumab o al pazopanib según el Resumen de las Características del Producto de cada fármaco;
E13. Antecedentes de otras neoplasias malignas distintas de la enfermedad del estudio (excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino), a menos que la paciente haya estado libre de enfermedad durante al menos 3 años;
E14. Paciente bajo tutela o curaduría o privado de libertad;
E15. Mujer embarazada o en periodo de lactancia
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Brazo A
Brazo A (Brazo experimental).
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La combinación de Nivolumab+Ipilimumab se administrará a los pacientes de la siguiente manera:
Nota Bene: Un ciclo se define como un período de 6 semanas. El período de tratamiento planificado es de 24 meses. Nivolumab e Ipilimumab deben inyectarse el mismo día cada 6 semanas (Q6W). En caso de toxicidad, la dosis se retrasará, pero no se reducirá. |
|
Comparador activo: Brazo B
Brazo B (Brazo de control).
Pazopanib 800 mg/día
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Tratamiento con pazopanib 800 mg/día por vía oral, de forma continua durante un máximo de 24 meses. En caso de toxicidad, se retrasará y reducirá la dosis. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: hasta 36 meses
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La Supervivencia Libre de Progresión se define como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la primera progresión documentada o muerte por cualquier causa.
Los pacientes que no hayan progresado o hayan fallecido al momento del análisis serán censurados en el momento de la última fecha de evaluación.
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hasta 36 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Mejor respuesta general (BOR)
Periodo de tiempo: hasta 36 meses
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La mejor respuesta general se definirá como la mejor entre todas las respuestas generales durante la prueba.
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hasta 36 meses
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Tasa de respuesta objetiva (ORR)
Periodo de tiempo: hasta 36 meses
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La tasa de respuesta objetiva se definirá como la proporción de pacientes con la mejor respuesta general de respuesta completa (CR) o respuesta parcial (RP) durante el ensayo.
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hasta 36 meses
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Duración de la respuesta (DOR)
Periodo de tiempo: hasta 36 meses
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en los pacientes cuyo BOR es RC o PR, el DOR se definirá como el tiempo desde la fecha de la primera respuesta tumoral documentada hasta la fecha de la primera progresión documentada de la enfermedad o muerte debido al cáncer subyacente.
Se censurarán los pacientes que no presenten ningún evento en el momento del análisis.
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hasta 36 meses
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Tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTF)
Periodo de tiempo: hasta 36 meses
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El tiempo hasta el fracaso del tratamiento se definirá como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de interrupción permanente de los tratamientos del estudio (cualquier causa, incluida la progresión de la enfermedad, la toxicidad del tratamiento, el evento adverso, el inicio de cualquier nueva terapia contra el cáncer, la retirada del consentimiento y la muerte). ).
Los pacientes sin fracaso del tratamiento en el momento del análisis serán censurados en la fecha del último tumor
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hasta 36 meses
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Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: hasta 36 meses
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La supervivencia general se definirá como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa.
Cualquier paciente que no se sepa que ha muerto en el momento del análisis será censurado en función de la última fecha registrada en la que se sabía que el paciente estaba vivo.
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hasta 36 meses
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Calidad de vida (CdV)
Periodo de tiempo: hasta 36 meses
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La Calidad de Vida se evaluará mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30.
|
hasta 36 meses
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Perfil de tolerancia
Periodo de tiempo: hasta 36 meses
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El perfil de tolerancia se describirá a través de la incidencia y la gravedad de los AA relacionados con el medicamento de acuerdo con los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) (v5.0)
|
hasta 36 meses
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
- Calidad de vida
- Nivolumab
- Aleatorización
- Ipilimumab
- Pazopanib
- Sobrevivencia promedio
- Tasa de respuesta objetiva
- Tiempo hasta el fracaso del tratamiento
- Sarcoma de subtipo raro
- Sarcoma metastásico
- Sarcoma avanzado irresecable
- Supervivencia libre de progresión
- Mejor respuesta general
- Duración de la respuesta
- Perfil de tolerancia
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- ET 20-128_RAR-IMMUNE
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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