Wirksamkeit der Kombination von Nivolumab und Ipilimumab als Behandlung bei Patienten mit Sarkom des seltenen Subtyps (RAR-Immune)

Einschlusskriterien:

Ich1. Alter ≥ 18 Jahre am Tag der Zustimmung zur Studie;

Ich2. Nur histologisch bestätigtes Sarkom des seltenen Subtyps, definiert als einer der folgenden Subtypen:

• Angiosarkom (AS)
• Alveoläres Weichteilsarkom (ASPS)
• Klarzelliges Sarkom (CCSA)
• Desmoplastischer kleinrundzelliger Tumor (DSRCT)
• Sklerosierendes epitheloides Fibrosarkom (SEF)
• Perivaskulärer Epitheloidzelltumor (PEComa)
• Intima-Sarkom (IS)
• Extraskelettales myxoides Chondrosarkom (EMC)
• Solitärer fibröser Tumor (SFT)
• Epithelioides HämangioEndotheliom (EHE)
• Entzündlicher myofibroblastischer Tumor (IMT)
• Epithelioides Sarkom (ES)
• FibroSarkom (FS)
• Smarca-4-defizientes Sarkom
• Maligne periphere Nervenscheidentumoren (MPNST)
• Chordom;

I3. Metastasierende Erkrankung oder nicht resezierbare lokal fortgeschrittene bösartige Erkrankung, die gegenüber einer Standardtherapie resistent oder refraktär ist oder für die keine Standardtherapie existiert oder die vom Prüfarzt als nicht angemessen erachtet wird;

I4. Messbare Krankheit nach RECIST Version 1.1;

I5. Zuvor mit Anthrazyklin-basiertem Regime behandelt, außer für die keine Standardtherapie existiert oder vom Prüfarzt als nicht geeignet erachtet wird: Einschluss in die Erstlinie ist zulässig (Randomisierung wird nach der Anzahl der vorherigen Behandlungslinien stratifiziert);

I6. Leistungsstatus (ECOG) von 0 oder 1;

I7. Die Patienten müssen zu Studienbeginn über eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion verfügen;

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10 G/L
• Blutplättchen ≥ 100 x 10 G/L
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl (ohne Transfusion innerhalb von 7 Tagen)
• Serum-Kreatinin ODER Berechnete Kreatinin-Clearance gemäß MDRD- oder CKD-EPI-Formel ≤ 1,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER ≥ 40 ml/min/1,73 m2
• Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN bei Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Krankheit, für die ein Gesamtserumbilirubin ≤ 3 ULN akzeptabel ist).
• AST und ALT ≤ 3 ULN
• International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 ULN

I8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor C1D1 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

I9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, 1 hochwirksame Form der Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt des negativen Schwangerschaftstests bis zu 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden.

I10. Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft für Folgebesuche;

I11. Gedeckt durch eine Krankenversicherung;

I12. Unterschriebenes und datiertes Einverständniserklärungsdokument, aus dem hervorgeht, dass der Patient vor der Aufnahme über alle Aspekte der Studie informiert wurde.

Ausschlusskriterien:

E1. Gleichzeitige Anwendung eines anderen zugelassenen oder in der Erprobung befindlichen antineoplastischen Mittels;

E2. Vorherige oder gleichzeitige Behandlung mit einem Antikörper, der auf PD1, PDL1, PDL2 oder CTLA4 abzielt;

E3. Vorbehandlung mit Pazopanib;

E4. Symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS).

Notiz:

• Asymptomatische Patienten mit behandelten ZNS-Läsionen sind geeignet.
• Asymptomatische Patienten mit ZNS-Metastasen, die beim Screening neu entdeckt wurden, sind für die Studie geeignet, nachdem sie eine Strahlentherapie oder Operation erhalten haben, ohne dass der Screening-Gehirnscan wiederholt werden muss;

E5. Patienten, die die unten aufgeführten Medikamente verwenden oder während der Studie verwenden müssen oder die die minimale Auswaschzeit nicht einhalten:

Verbotene begleitende Medikationen und minimale Auswaschphase vor Zyklus 1 Tag1

• Jede zugelassene systemische Krebsbehandlung, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie, biologische Therapie oder Immuntherapie: 2 Wochen
• Alle Untersuchungsagenten: 4 Wochen
• Strahlentherapie Hinweis: Eine palliative Strahlentherapie bei Nicht-Zielläsionen ist erlaubt. : 3 Wochen
• Operation
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung: 4 Wochen
• Bauchchirurgie, Baucheingriffe oder schwere traumatische Bauchverletzung: 60 Tage
• Lebendimpfstoffe. Hinweis: Die Influenza-Impfung sollte während der Influenza-Saison erfolgen. Die Patienten dürfen keinen attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist®) erhalten: 4 Wochen
• Systemische immunstimulierende Mittel, einschließlich, aber nicht beschränkt auf IFN-α, IFN-γ oder IL-2: 4 Wochen
• Immunsuppressive Medikamente (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-alpha-Mittel) mit Ausnahme von intranasalen, inhalativen oder topischen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 nicht überschreiten dürfen mg/Tag Prednison (oder 0,1 mg/kg für pädiatrische Patienten) oder ein gleichwertiges Kortikosteroid: 2 Wochen
• P-gp-Inhibitoren: Keine
• Starke oder mäßige Inhibitoren von CYP3A4: Keine
• Starke CYP3A4-Induktoren: Keine
• Orale oder intravenöse Antibiotika: 2 Wochen

Hinweis: Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion, Pneumocystis oder einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet.

E6. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis , oder Glomerulonephritis mit folgenden Ausnahmen:

• Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Schilddrüsenersatzhormontherapie erhalten,
• Patienten mit kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 1,

• Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind förderfähig, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

  • Der Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken.
  • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide.
  • Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung (PUVA), Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren, hochpotente oder orale Steroide erforderten;

E7. Patienten mit HIV, aktiver B- oder C-Hepatitis-Infektion oder einer anderen aktiven Infektion.

E8. Patienten mit aktiver Tuberkulose;

E9. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder solide Organtransplantation wegen einer anderen bösartigen Erkrankung in der Vergangenheit;

E10. Geschichte der idiopathischen Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), arzneimittelinduzierte Pneumonitis, organisierende Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogen organisierende Pneumonie) oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Brust-CT-Scans;

E11. Patienten mit hohem Blutungsrisiko oder Koagulopathie in der Vorgeschichte;

E12. Jede Kontraindikation für Nivolumab, Ipilimumab oder Pazopanib gemäß der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels jedes Arzneimittels;

E13. Anamnese anderer bösartiger Erkrankungen als der Studienerkrankung (außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses), es sei denn, der Patient war seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei;

E14. Patient unter Vormundschaft oder Pflegschaft oder Freiheitsentzug;

E15. Schwangere oder stillende Frau