まれなサブタイプの肉腫患者の治療としてのニボルマブとイピリムマブの併用の有効性 (RAR-Immune)

包含基準:

I1. -研究に同意した日の年齢が18歳以上;

I2. 以下のサブタイプのいずれかとして定義される、まれなサブタイプの組織学的に確認された肉腫のみ：

• 血管肉腫（AS）
• 肺胞軟部肉腫（ASPS）
• 明細胞肉腫（CCSA）
• 線維形成性小円形細胞腫瘍 (DSRCT)
• 硬化性類上皮線維肉腫（SEF）
• 血管周囲類上皮細胞腫瘍（PEComa）
• 内膜肉腫（IS）
• 骨格外粘液様軟骨肉腫（EMC）
• 孤立性線維性腫瘍 (SFT)
• 類上皮血管内皮腫（EHE）
• 炎症性筋線維芽細胞腫瘍 (IMT)
• 類上皮肉腫（ES）
• 線維肉腫 (FS)
• SMARCA-4欠損肉腫
• 悪性末梢神経鞘腫瘍 (MPNST)
• 脊索腫;

I3. -標準治療に抵抗性または難治性の転移性疾患または切除不能な局所進行性悪性腫瘍、または標準治療が存在しないか、治験責任医師によって適切と見なされない;

I4. -RECISTバージョン1.1に従って測定可能な疾患;

I5. -以前にアントラサイクリンベースのレジメンで治療された標準療法が存在しないか、治験責任医師によって適切と見なされない場合を除く：最初の行に含めることは許可されています（無作為化は以前の治療行の数に応じて層別化されます）;

I6. 0または1のパフォーマンスステータス（ECOG）;

I7.患者は、ベースラインで適切な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

• 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.0 x 10 G/L
• 血小板 ≥ 100 x 10 G/L
• ヘモグロビン≧9g/dL（7日以内輸血なし）
• 血清クレアチニンまたは MDRD または CKD-EPI 式に従って計算されたクレアチニンクリアランス ≤ 1.5 正常上限 (ULN) または ≥ 40 mL/min /1.73m2
• -血清総ビリルビン≤1.5 ULNまたは総ビリルビンレベルが1.5 ULNを超える患者の直接ビリルビン≤ULN（総血清ビリルビン≤3ULNが許容されるギルバート病の患者を除く）。
• -ASTおよびALT≤3 ULN
• -国際正規化比（INR）および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5 ULN

I8.出産の可能性のある女性は、C1D1の7日前までに血清妊娠検査で陰性でなければなりません。

I9.出産の可能性のある女性は、妊娠検査が陰性の時点から治験薬の最終投与後3か月まで、非常に効果的な避妊法を1つ使用することに同意する必要があります。

I10.フォローアップ訪問に対する理解力と意欲。

I11.医療保険の対象となります。

I12. -患者が登録前に試験のすべての側面について通知されたことを示す、署名され、日付が記入されたインフォームドコンセント文書。

除外基準:

E1.他の承認済みまたは治験中の抗悪性腫瘍剤の同時使用;

E2. PD1、PDL1、PDL2、またはCTLA4を標的とする抗体による事前または同時治療;

E3.パゾパニブによる前治療;

E4. -症候性、未治療、または活発に進行中の中枢神経系 (CNS) 転移。

ノート：

• 治療されたCNS病変を有する無症候性の患者は適格です。
• スクリーニングで新たにCNS転移が検出された無症候性の患者は、放射線療法または手術を受けた後に研究に適格であり、スクリーニング脳スキャンを繰り返す必要はありません。

E5. -研究中に使用する、または使用する必要がある患者、または以下にリストされている薬物の最小ウォッシュアウト期間を尊重しない患者：

禁止されている併用薬とサイクル1前の最小限のウォッシュアウト期間1日目

• 化学療法、ホルモン療法、生物学的療法、または免疫療法を含む承認された抗がん全身治療：2週間
• 治験薬 : 4 週間
• 放射線療法 注: 非標的病変に対する緩和放射線療法は許可されています。 ： 3週間
• 手術
• 大手術、開腹生検、重大な外傷 : 4 週間
• 腹部手術、腹部インターベンションまたは重大な腹部外傷 : 60 日
• 生ワクチン。 注: インフルエンザの予防接種は、インフルエンザの季節に行う必要があります。 患者は弱毒生インフルエンザワクチン（FluMist®など）を受けてはならない：4週間
• IFN-α、IFN-γ、または IL-2 を含むがこれらに限定されない全身性免疫刺激剤: 4 週間
• -免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗TNF-α剤を含むがこれらに限定されない）、鼻腔内、吸入、または局所コルチコステロイドまたは全身性コルチコステロイドを除き、生理的用量は10を超えないmg/日のプレドニゾン (または小児患者の場合は 0.1mg/kg)、または同等のコルチコステロイド:2 週間
• P-gp 阻害剤 : なし
• CYP3A4 の強力または中程度の阻害剤 : なし
• 強力な CYP3A4 インデューサー : なし
• 経口または静脈内抗生物質：2週間

注: 予防的抗生物質を受けている患者 (例えば、尿路感染症、ニューモシスチスまたは慢性閉塞性肺疾患の増悪を防ぐため) は適格です。

E6. -重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、血管炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴、または以下の例外を伴う糸球体腎炎：

• 自己免疫関連甲状腺機能低下症の病歴があり、安定した甲状腺補充ホルモン療法を受けている患者、
• 制御された1型糖尿病患者、

• 湿疹、乾癬、単純性慢性苔癬、または皮膚症状のみを伴う白斑の患者（例えば、乾癬性関節炎の患者は除外されます）は、以下の条件を満たしている場合に適格です。

  • 発疹は、体表面積 (BSA) の 10% 未満をカバーする必要があります。
  • 疾患はベースラインで十分に制御されており、効力の低い局所ステロイドのみが必要です。
  • -ソラレンと紫外線A放射（PUVA）、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、高効能または経口ステロイドを必要とする過去12か月以内の基礎疾患の急性増悪なし;

E7. -HIV、活動性BまたはC型肝炎感染症、またはその他の活動性感染症の患者。

E8. -活動性結核の患者;

E9.過去の別の悪性腫瘍に対する同種骨髄移植または固形臓器移植;

E10. -特発性肺線維症（肺炎を含む）、薬物誘発性肺炎、器質化肺炎（すなわち 閉塞性細気管支炎、原因不明の器質化肺炎）、または胸部CTスキャンのスクリーニングでの活動性肺炎の証拠;

E11. -出血または凝固障害の既往のリスクが高い患者;

E12. 各薬剤の製品特性の概要によると、ニボルマブ、イピリムマブ、またはパゾパニブに対する禁忌;

E13. -研究疾患以外の他の悪性腫瘍の病歴（皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌または子宮頸部の上皮内癌を除く）患者が少なくとも3年間病気にかかっていない場合;

E14.チューターシップまたはキュレーターシップを受けている、または自由を奪われている患者;

E15.妊娠中または授乳中の女性