信迪利单抗联合瑞戈非尼和西妥昔单抗/信迪利单抗联合瑞戈非尼用于晚期结直肠癌（Regosinti）后线治疗的疗效和安全性

根据《2018年全球癌症统计报告》，预计2018年全球结直肠癌新发病例超过180万例，死亡88.1万例，约占癌症的十分之一。结直肠癌发病率居全球第三位，死亡率居世界第三位世界第二。 近十年来，我国结直肠癌的发病率和死亡率呈上升趋势。结直肠癌的发病率与饮食结构、肥胖和生活方式有关。

最新的国家癌症统计数据《2015年中国恶性肿瘤流行病学分析》显示，结直肠癌的发病率和死亡率在中国分别位列第三和第五位。 大肠癌的发病率和死亡率均城市高于农村，男性高于女性。2010年我国大肠癌发病率城市为26.70/10万，15.01/10万。农村是农村的1.78倍。中国发病前五位的城市分别是深圳、厦门、吉林通化、广州和湖南岳阳楼区，而后五位城市是中国的海安县。江苏、山东滕州市、江苏涟水县、厦门同安区、江苏泰兴市。2010年中国结直肠癌调查显示，50岁以下年龄组结直肠癌发病率较低， 50岁以上开始迅速上升，70岁以上达到最大值，80岁后下降。

对于晚期结直肠癌，全身化疗加局部放疗，同步或序贯放化疗缺乏特异性，同时杀伤肿瘤细胞和正常细胞对人体产生损伤作用，传统的细胞毒性化疗药物进一步提高恶性肿瘤的抵抗力临床疗效空间非常有限，因此，特异性强、副作用相对小的肿瘤分子靶向治疗逐渐成为三大常规手术、放疗和化疗治疗方法的第四种模式。表皮生长因子受体（EGFR）是晚期结直肠癌治疗的明确靶点，免疫治疗是近年来的热点。在结直肠癌领域，自2015年ASCO以来，陆续开展了MSI-H人群的研究。但是， MSI-H 人群仅占晚期结直肠癌患者的 5% a占全部结直肠癌的12-15%，受益人群非常有限。

证实使用西妥昔单抗作为 MCRC 三线治疗的临床研究包括 Bond、NCICCO.17、 等。NCICCO 的主要目标。17 研究旨在探讨西妥昔单抗对化疗失败并停止接受化疗的晚期结直肠癌患者的疗效。 已证实，与最佳支持治疗相比，西妥昔单抗可延长患者的生存期，延缓生活质量的恶化，表现为延缓整体状况和身体机能的恶化，在改善症状方面优势明显，突出了西妥昔单抗在三线治疗中的作用。 西妥昔单抗于2004年在美国和欧洲获批用于晚期结直肠癌的二线治疗。西妥昔单抗联合伊立替康是奥沙利铂治疗失败的MCRC的标准二线治疗。 该研究包括欧洲BOND研究、MABEL研究、拉丁美洲LABEL研究和澳大利亚ELSIE研究。 所有患者都接受了 EGFR 检测，但伊立替康检测失败。 结果显示，不同人群的缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相似，表明西妥昔单抗改善了ORR和PFS。因此，巩固了西妥昔单抗在 mCRC 二线治疗中的地位。 2019年9月18日，国家药监局在Tailor试验的基础上，正式批准西妥昔单抗用于RAS野生型转移性结直肠癌的一线治疗。 Tailor 试验在 RAS 野生型转移性结直肠癌 (MCRC) 患者中比较了西妥昔单抗联合 FOLFOX-4（5-FU/LV+ 奥沙利铂）一线治疗与 FOLFOX-4 不联合西妥昔单抗的疗效和安全性。终点是无进展生存期，次要终点包括总生存期、总反应率以及安全性和耐受性。 对 393 例 RAS 野生型转移性结直肠癌 (mCRC) 患者的研究，西妥昔单抗联合 FOLFOX4 与单独使用 FOLFOX 相比 - 4，显着改善了患者的主要终点，此外，次要终点也有显着改善，且耐受性良好治疗无意外不良反应，安全性和耐受性好。

基于 KEYNOTE-016、KEYNOTE-164 和 KEYNOTE-028，派姆单抗获批用于 MSI-H/DMMR 结直肠癌患者的一线及以上治疗，ORR 为 36%。 CheckMate -142 研究是一项多队列 II 期研究，其中 Nivolumab 被证明对 2 线或更高 mSI-H / dMMR 结直肠癌患者是有效的单一疗法。 Pembrolizumab 联合西妥昔单抗用于 RAS 野生型、EGFR 单克隆抗体主要治疗晚期或转移性结直肠癌的 Ib/II 期试验证实，双药联合具有良好的耐受性。 最常见的 AE 是皮肤毒性、hymenopagnesia、呕吐和疲劳，没有新的 AE 发生。初步结果显示协同效应。 PD-1单药疗法已被批准用于治疗mSI-H/dMMR结直肠癌患者。 获批的PD-1 mAb包括Nivolumab和Pembrolizumab。西妥昔单抗联合化疗是RAS野生型（RAS-WT）结直肠癌的标准治疗。 Avelumab (PD-L1) 联合西妥昔单抗和化疗治疗原发性 RAS/BRAF 野生型、MSI 或 MSS 结直肠癌的 II 期临床试验正在进行中；Pembrolizumab 联合西妥昔单抗治疗以下患者的 Ib/II 期研究2 号线及以上的 RAS-WT 转移性结直肠癌也在进行中。 在一些小型试验中，PD-1单克隆抗体联合瑞戈非尼在MSS型晚期结直肠癌患者中显示出初步疗效。 EGFR信号通路阻断剂联合PD-1抗体这一新型治疗模式，对于丰富结直肠癌患者免疫治疗内容、改善患者生存预后、寻找新的疗效预测因子具有重要意义。

综上所述，本研究一方面有望证实RAS和RAF野生型晚期结直肠癌及MSS型可受益于信迪利单抗联合瑞戈非尼治疗，同时观察该方案的有效率突变组中，为临床选择提供参考。