Effekt och säkerhet av Sintilimab kombinerat med Regorafenib och Cetuximab / Sintilimab kombinerat med Regorafenib i posterior linjebehandling av avancerad kolorektal cancer (Regosinti)

Mer än 1,8 miljoner nya fall av kolorektal cancer och 881 000 dödsfall förväntas över hela världen under 2018, vilket motsvarar ungefär en av 10 cancerfall, enligt Global Cancer Statistics Report 2018. Incidensen av kolorektal cancer är den tredje i världen och dödligheten rankas den andra i världen. Incidensen och dödligheten av kolorektal cancer har ökat i Kina under det senaste decenniet. Incidensen av kolorektal cancer är förknippad med kostmönster, fetma och livsstil.

Den senaste nationella cancerstatistiken, "Analysis of Malignant Tumor Epidemiology in China in 2015", visade att incidensen och dödligheten av kolorektal cancer rankades på tredje och femte plats i Kina. Incidensen och dödligheten av kolorektal cancer var både högre i stadsområden än på landsbygden, och den för män var högre än för kvinnor. År 2010 var förekomsten av kolorektal cancer i Kina 26,70/100 000 i stadsområden och 15,01/100 000 på landsbygden, vilket var 1,78 gånger högre än på landsbygden. De fem största förekomststäderna i Kina är Shenzhen, Xiamen, Tonghua i Jilin, Guangzhou och Yueyanglou-distriktet i Hunan, medan de fem lägsta städerna är Hai 'an County of Jiangsu, Tengzhou City of Shandong, Lianshui County of Jiangsu, Tong 'an District of Xiamen och Taixing City of Jiangsu. 2010 års undersökning av kolorektal cancer i Kina visade att förekomsten av kolorektal cancer var låg i åldersgruppen under 50 år, och började stiga snabbt i åldersgruppen över 50 år, nådde maximum i åldersgruppen över 70 år och minskade efter 80 år.

För avancerad kolorektal cancer, med systemisk kemoterapi och lokal strålbehandling, synkron eller sekventiell strålning och kemoterapibehandling brist på specificitet, samtidigt döda tumörceller och normala celler för att producera skada effekt på människokroppen, och de traditionella cytotoxiska kemoterapiläkemedlen för att ytterligare förbättra motståndet hos maligna tumörer klinisk botande effekt av utrymmet är mycket begränsad, därför stark specificitet, biverkningar av relativt små tumörmolekylär riktad terapi blev gradvis de tre konventionella kirurgi, strålbehandling och kemoterapi behandlingsmetod av den fjärde modellen.Epidermal tillväxtfaktor receptor (EGFR) är ett tydligt mål för behandling av avancerad kolorektal cancer. Immunterapi har varit ett hett ämne de senaste åren. Inom området kolorektal cancer har studier på MSI-H-populationen genomförts successivt sedan ASCO 2015. MSI-H-populationen står endast för 5 % av patienterna med avancerad kolorektal cancer nd 12-15% av total kolorektal cancer, och förmånspopulationen är mycket begränsad.

Kliniska studier som bekräftar tredje linjens behandling av MCRC med cetuximab inkluderar Bond, NCICCO.17, etc. Det primära målet för NCICCO.17 studien var att undersöka effekten av cetuximab hos patienter med avancerad kolorektal cancer som misslyckades med kemoterapi och slutade att få kemoterapi. Det har bekräftats att jämfört med den bästa stödjande behandlingen kan cetuximab förlänga patienternas överlevnadsperiod och fördröja försämringen av livskvaliteten, vilket manifesteras i att fördröja försämringen av det allmänna tillståndet och den fysiska funktionen, och har uppenbara fördelar för att förbättra symtomen. , som belyser rollen av cetuximab i tredje linjens behandling. Cetuximab godkändes för andra linjens behandling av avancerad kolorektal cancer i USA och Europa 2004. Cetuximab i kombination med irinotekan är den andra linjens standardbehandling för MCRC med oxaliplatinsvikt. Denna studie inkluderade den europeiska BOND-studien, MABEL-studien, den latinamerikanska LABEL-studien och den australiensiska ELSIE-studien. Alla patienter testades för EGFR och irinotecan misslyckades. Resultaten visade att svarsfrekvensen (ORR), sjukdomskontrollfrekvensen (DCR), progressionsfri överlevnadstid (PFS) och total överlevnadstid (OS) var likartade bland olika populationer, vilket tyder på att Cetuximab förbättrade ORR och PFS. positionen för Cetuximab i andra linjens behandling av mCRC konsoliderades. Den 18 september 2019 godkände Kinas National Medical Products Administration (SFDA) officiellt cetuximab för den första linjens behandling av RAS-metastaserande kolorektalcancer av vildtyp baserat på Tailor-studien. Tailor-studien jämförde effektiviteten och säkerheten av förstahandsbehandling med cetuximab kombinerat med FOLFOX-4 (5-FU/LV+ oxaliplatin) jämfört med FOLFOX-4 utan cetuximab hos patienter med RAS vildtypsmetastaserande kolorektal cancer (MCRC). endpoint var progressionsfri överlevnad, och sekundära endpoints inkluderade total överlevnad, total svarsfrekvens och säkerhet och tolerabilitet. Forskning i gruppen av 393 RAS vildtypsmetastaserande kolorektal cancer (mCRC)-patienter med cetuximab kombinerad FOLFOX4 jämfört med att använda enbart FOLFOX - 4, förbättrar signifikant patientens primära slutpunkt, dessutom har den sekundära endpointen förbättrats avsevärt och tolererats väl. behandling, inga oväntade biverkningar, god säkerhet och tolerabilitet.

Baserat på KEYNOTE-016, KEYNOTE-164 och KEYNOTE-028 godkändes Pembrolizumab för behandling i linje 1 och över hos patienter med MSI-H/DMMR kolorektal cancer, med en ORR på 36 %. CheckMate -142-studien var en multikohort, fas II-studie där Nivolumab visade sig vara effektiv monoterapi hos patienter med linje 2 eller högre mSI-H/dMMR kolorektal cancer. Fas Ib/II-studier av Pembrolizumab i kombination med cetuximab för RAS vildtyp, EGFR monoklonal antikropp primär behandling av avancerad eller metastaserad kolorektal cancer bekräftade att kombinationen av två medel tolererades väl. De vanligaste biverkningarna var kutan toxicitet, hymenopagnesemi, kräkningar och trötthet, och inga nya biverkningar inträffade. Preliminära resultat visar synergistisk effekt. PD-1 monoterapi har godkänts för behandling av mSI-H/dMMR-patienter med kolorektal cancer. Den godkända PD-1 mAb inkluderar Nivolumab och Pembrolizumab. Cetuximab i kombination med kemoterapi är standardbehandlingen för RAS vildtyp (RAS-WT) kolorektal cancer. Fas II kliniska studier av Avelumab (PD-L1) i kombination med cetuximab och kemoterapi för primär RAS/BRAF vildtyp, MSI eller MSS kolorektal cancer pågår; En fas Ib/II-studie av Pembrolizumab i kombination med cetuximab hos patienter med RAS-WT metastaserad kolorektal cancer av linje 2 och högre pågår också. I några små studier visade PD-1 monoklonal antikropp i kombination med Regorafenib initial effekt hos patienter med avancerad kolorektal cancer av MSS-typ. EGFR-signalvägsblockerare i kombination med PD-1-antikropp, ett nytt behandlingssätt, är av stor betydelse för att berika innehållet av immunterapi för patienter med kolorektal cancer, förbättra patienters överlevnadsprognoser och söka efter nya effektprediktorer.

Sammanfattningsvis förväntas denna studie å ena sidan bekräfta att RAS och RAF vildtyp avancerad kolorektal cancer och MSS-typ kan dra nytta av Sintilimab kombinerat med regorafenibbehandling, och samtidigt observera den effektiva graden av denna regim i mutantgruppen, för att tillhandahålla referens för kliniskt urval.