Werkzaamheid en veiligheid van sintilimab in combinatie met regorafenib en cetuximab/sintilimab in combinatie met regorafenib bij posterieure lijntherapie van gevorderde colorectale kanker (regosinti)

Volgens het Global Cancer Statistics Report 2018 worden wereldwijd meer dan 1,8 miljoen nieuwe gevallen van darmkanker en 881.000 sterfgevallen verwacht, goed voor ongeveer een op de 10 kankers. de tweede ter wereld. De incidentie en mortaliteit van colorectale kanker is de afgelopen tien jaar in China toegenomen. De incidentie van colorectale kanker wordt in verband gebracht met voedingspatronen, obesitas en levensstijl.

De nieuwste nationale kankerstatistieken, "Analyse van kwaadaardige tumorepidemiologie in China in 2015", toonden aan dat de incidentie en mortaliteit van colorectale kanker respectievelijk op de derde en vijfde plaats stond in China. De incidentie en mortaliteit van colorectale kanker waren beide hoger in stedelijke gebieden dan op het platteland, en die van mannen was hoger dan die van vrouwen. in landelijke gebieden, wat 1,78 keer hoger was dan in landelijke gebieden. De top vijf steden van incidentie in China zijn Shenzhen, Xiamen, Tonghua van Jilin, Guangzhou en Yueyanglou District van Hunan, terwijl de onderste vijf steden Hai 'an County van Jiangsu, Tengzhou City of Shandong, Lianshui County of Jiangsu, Tong 'an District of Xiamen en Taixing City of Jiangsu. Het onderzoek uit 2010 naar colorectale kanker in China toonde aan dat de incidentie van colorectale kanker laag was in de leeftijdsgroep onder de 50 jaar oud, en begon snel te stijgen in de leeftijdsgroep boven de 50 jaar, bereikte het maximum in de leeftijdsgroep boven de 70 jaar en daalde na 80 jaar.

Voor geavanceerde colorectale kanker, met systemische chemotherapie en lokale radiotherapie, synchrone of sequentiële bestraling en chemotherapiebehandeling gebrek aan specificiteit, tegelijkertijd van het doden van tumorcellen en normale cellen om schade aan het menselijk lichaam te veroorzaken, en de traditionele cytotoxische chemotherapiedrugs om verder te gaan verbetering van de weerstand van kwaadaardige tumor klinisch genezend effect van de ruimte is zeer beperkt, daarom sterke specificiteit, bijwerkingen van relatief kleine tumor moleculaire gerichte therapie werd geleidelijk de drie conventionele chirurgie, radiotherapie en chemotherapie behandelmethode van het vierde model. Epidermale groeifactor receptor (EGFR) is een duidelijk doelwit voor de behandeling van gevorderde colorectale kanker. Immunotherapie is de laatste jaren een hot topic geweest. de MSI-H-populatie vertegenwoordigt slechts 5% van de patiënten met gevorderde colorectale kanker en 12-15% van de totale dikkedarmkanker, en de uitkeringspopulatie is zeer beperkt.

Klinische onderzoeken die de derdelijnsbehandeling van MCRC met cetuximab bevestigen, omvatten Bond, NCICCO.17, enz. Het primaire doel van de NCICCO.17 studie was om de werkzaamheid van cetuximab te onderzoeken bij patiënten met gevorderde colorectale kanker bij wie chemotherapie niet aansloeg en stopte met chemotherapie. Het is bevestigd dat cetuximab in vergelijking met de beste ondersteunende behandeling de overlevingsperiode van patiënten kan verlengen en de verslechtering van de kwaliteit van leven kan vertragen, wat tot uiting komt in het vertragen van de verslechtering van de algehele conditie en fysieke functie, en heeft duidelijke voordelen bij het verbeteren van de symptomen , waarin de rol van cetuximab in de derdelijnsbehandeling wordt benadrukt. Cetuximab werd in 2004 goedgekeurd voor tweedelijnsbehandeling van gevorderde colorectale kanker in de Verenigde Staten en Europa. Cetuximab in combinatie met irinotecan is de standaard tweedelijnsbehandeling voor MCRC met oxaliplatinefalen. Deze studie omvatte de Europese BOND-studie, de MABEL-studie, de Latijns-Amerikaanse LABEL-studie en de Australische ELSIE-studie. Alle patiënten werden getest op EGFR en irinotecan faalde. De resultaten toonden aan dat het responspercentage (ORR), het ziektecontrolepercentage (DCR), de progressievrije overlevingstijd (PFS) en de totale overlevingstijd (OS) vergelijkbaar waren tussen verschillende populaties, wat aangeeft dat Cetuximab de ORR en PFS verbeterde. positie van Cetuximab in de tweedelijnsbehandeling van mCRC werd geconsolideerd. Op 18 september 2019 heeft de Chinese National Medical Products Administration (SFDA) cetuximab officieel goedgekeurd voor de eerstelijnsbehandeling van RAS wild-type uitgezaaide colorectale kanker op basis van de Tailor-studie. De Tailor-studie vergeleek de werkzaamheid en veiligheid van eerstelijnsbehandeling met cetuximab in combinatie met FOLFOX-4 (5-FU/LV+ oxaliplatine) versus FOLFOX-4 zonder cetuximab bij patiënten met RAS wild-type gemetastaseerde colorectale kanker (MCRC). eindpunt was progressievrije overleving, en secundaire eindpunten omvatten algehele overleving, algehele responspercentage en veiligheid en verdraagbaarheid. Onderzoek naar de groep van 393 RAS wild-type gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) patiënten met cetuximab gecombineerd FOLFOX4 vergeleken met het gebruik van FOLFOX alleen - 4, significant verbeteren van het primaire eindpunt van de patiënt, daarnaast is het secundaire eindpunt significant verbeterd en goed verdragen behandeling, geen onverwachte bijwerking, goede veiligheid en verdraagbaarheid.

Op basis van KEYNOTE-016, KEYNOTE-164 en KEYNOTE-028 werd pembrolizumab goedgekeurd voor behandeling van lijn 1 en hoger bij patiënten met MSI-H/DMMR-darmkanker, met een ORR van 36%. De CheckMate -142-studie was een fase II-studie met meerdere cohorten waarin werd aangetoond dat nivolumab een effectieve monotherapie is bij patiënten met lijn 2 of hoger mSI-H/dMMR-darmkanker. Fase Ib/II-onderzoeken van pembrolizumab in combinatie met cetuximab voor RAS wild-type, EGFR monoklonaal antilichaam primaire behandeling van gevorderde of gemetastaseerde colorectale kanker bevestigde dat de combinatie van twee middelen goed werd verdragen. De meest voorkomende bijwerkingen waren huidtoxiciteit, hymenopagnesemie, braken en vermoeidheid, en er deden zich geen nieuwe bijwerkingen voor. Voorlopige resultaten tonen een synergetisch effect. PD-1-monotherapie is goedgekeurd voor de behandeling van mSI-H/dMMR-patiënten met colorectale kanker. Het goedgekeurde PD-1 mAb omvat Nivolumab en Pembrolizumab. Cetuximab in combinatie met chemotherapie is de standaardbehandeling voor RAS wildtype (RAS-WT) colorectale kanker. Fase II klinische studies van Avelumab (PD-L1) in combinatie met cetuximab en chemotherapie voor primaire RAS/BRAF wild-type, MSI of MSS colorectale kanker zijn aan de gang; een fase Ib/II studie van Pembrolizumab in combinatie met cetuximab bij patiënten met RAS-WT gemetastaseerde colorectale kanker van lijn 2 en hoger is ook aan de gang. In enkele kleine onderzoeken toonde PD-1 monoklonaal antilichaam in combinatie met regorafenib initiële werkzaamheid bij patiënten met gevorderde colorectale kanker van het MSS-type. EGFR-signaalrouteblokker gecombineerd met PD-1-antilichaam, een nieuwe behandelingsmodus, is van groot belang om de inhoud van immunotherapie voor patiënten met colorectale kanker te verrijken, de overlevingsprognose van patiënten te verbeteren en te zoeken naar nieuwe werkzaamheidsvoorspellers.

Concluderend, deze studie zal naar verwachting enerzijds bevestigen dat RAS en RAF wild-type gevorderde colorectale kanker en MSS-type baat kunnen hebben bij Sintilimab gecombineerd met Regorafenib-behandeling, en tegelijkertijd de effectieve snelheid van dit regime observeren in de mutantgroep, om als referentie te dienen voor klinische selectie.