Effekt og sikkerhed af sintilimab kombineret med regorafenib og cetuximab / Sintilimab kombineret med regorafenib i posterior linieterapi af avanceret kolorektal cancer (Regosinti)

Mere end 1,8 millioner nye tilfælde af tyktarmskræft og 881.000 dødsfald forventes på verdensplan i 2018, hvilket tegner sig for omkring én ud af 10 kræfttilfælde, ifølge Global Cancer Statistics Report 2018. Forekomsten af ​​tyktarmskræft er den tredje i verden, og dødeligheden rækker den anden i verden. Forekomsten og dødeligheden af ​​tyktarmskræft er steget i Kina i det seneste årti. Forekomsten af ​​tyktarmskræft er forbundet med kostmønstre, fedme og livsstil.

De seneste nationale kræftstatistikker, "Analysis of Malignant Tumor Epidemiology in China in 2015", viste, at forekomsten og dødeligheden af ​​tyktarmskræft blev henholdsvis tredje og femte i Kina. Forekomsten og dødeligheden af ​​tyktarmskræft var både højere i byområder end i landdistrikter, og for mænd var højere end for kvinder. I 2010 var forekomsten af ​​tyktarmskræft i Kina 26,70/100.000 i byområder og 15,01/100.000 i landdistrikter, hvilket var 1,78 gange højere end i landdistrikter. De fem største forekomstbyer i Kina er Shenzhen, Xiamen, Tonghua i Jilin, Guangzhou og Yueyanglou-distriktet i Hunan, mens de fem nederste byer er Hai 'an County of Jiangsu, Tengzhou City of Shandong, Lianshui County of Jiangsu, Tong 'an District of Xiamen og Taixing City of Jiangsu. Undersøgelsen i 2010 af kolorektal cancer i Kina viste, at forekomsten af ​​tyktarmskræft var lav i aldersgruppen under 50 år, og begyndte at stige hurtigt i aldersgruppen over 50 år, nåede maksimum i aldersgruppen over 70 år og faldt efter 80 år.

Til fremskreden kolorektal cancer, med systemisk kemoterapi og lokal strålebehandling, synkron eller sekventiel stråling og kemoterapibehandling mangel på specificitet, samtidig med at dræbe tumorceller og normale celler for at producere skadevirkning på menneskekroppen, og de traditionelle cytotoksiske kemoterapilægemidler til yderligere forbedre modstanden af ​​ondartet tumor klinisk helbredende virkning af rummet er meget begrænset, derfor stærk specificitet, bivirkninger af relativt små tumor molekylær målrettet terapi blev gradvist de tre konventionelle kirurgi, strålebehandling og kemoterapi behandlingsmetode af den fjerde model.Epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) er et klart mål for behandling af fremskreden kolorektal cancer.Immunterapi har været et varmt emne i de senere år.Inden for kolorektal cancer er der successivt gennemført undersøgelser af MSI-H-populationen siden ASCO i 2015. MSI-H-populationen udgør kun 5 % af patienter med fremskreden kolorektal cancer 12-15% af total tyktarmskræft, og fordelspopulationen er meget begrænset.

Kliniske undersøgelser, der bekræfter tredjelinjebehandlingen af ​​MCRC med cetuximab, omfatter Bond, NCICCO.17, osv. Det primære mål for NCICCO.17 Undersøgelsen skulle undersøge effektiviteten af ​​cetuximab hos patienter med fremskreden kolorektal cancer, som mislykkedes med kemoterapi og ophørte med at modtage kemoterapi. Det er blevet bekræftet, at sammenlignet med den bedste understøttende behandling kan cetuximab forlænge patienternes overlevelsesperiode og forsinke forringelsen af ​​livskvaliteten, hvilket kommer til udtryk ved at forsinke forringelsen af ​​den generelle tilstand og fysiske funktion, og har åbenlyse fordele ved at forbedre symptomerne. , der fremhæver cetuximabs rolle i tredjelinjebehandling. Cetuximab blev godkendt til andenlinjebehandling af fremskreden tyktarmskræft i USA og Europa i 2004. Cetuximab kombineret med irinotecan er standard andenlinjebehandling for MCRC med oxaliplatinsvigt. Denne undersøgelse omfattede det europæiske BOND-studie, MABEL-studiet, det latinamerikanske LABEL-studie og det australske ELSIE-studie. Alle patienter blev testet for EGFR, og irinotecan mislykkedes. Resultaterne viste, at responsraten (ORR), sygdomskontrolfrekvensen (DCR), progressionsfri overlevelsestid (PFS) og den samlede overlevelsestid (OS) var ens blandt forskellige populationer, hvilket indikerer, at Cetuximab forbedrede ORR og PFS. Cetuximabs position i andenlinjebehandlingen af ​​mCRC blev konsolideret. Den 18. september 2019 godkendte Kinas National Medical Products Administration (SFDA) officielt cetuximab til førstelinjebehandling af RAS vildtype metastatisk kolorektal cancer baseret på Tailor-forsøget. Tailor-studiet sammenlignede effektiviteten og sikkerheden af ​​førstelinjebehandling med cetuximab kombineret med FOLFOX-4 (5-FU/LV+ oxaliplatin) versus FOLFOX-4 uden cetuximab hos patienter med RAS vildtype metastatisk kolorektal cancer (MCRC). endepunkt var progressionsfri overlevelse, og sekundære endepunkter inkluderede samlet overlevelse, generel responsrate og sikkerhed og tolerabilitet. Forskning i gruppen af ​​393 RAS vildtype metastatisk kolorektal cancer (mCRC) patienter med cetuximab kombineret FOLFOX4 sammenlignet med brug af FOLFOX alene - 4, forbedrer patientens primære endepunkt signifikant, derudover er det sekundære endepunkt forbedret betydeligt og tolereres godt. behandling, ingen uventede bivirkninger, god sikkerhed og tolerabilitet.

Baseret på KEYNOTE-016, KEYNOTE-164 og KEYNOTE-028 blev Pembrolizumab godkendt til behandling i linje 1 og derover hos patienter med MSI-H/DMMR kolorektal cancer med en ORR på 36 %. CheckMate -142-studiet var et multikohorte-fase II-studie, hvor Nivolumab viste sig at være effektiv monoterapi hos patienter med linie 2 eller højere mSI-H/dMMR kolorektal cancer. Fase Ib/II-forsøg med Pembrolizumab i kombination med cetuximab til RAS-vildtype, EGFR monoklonalt antistof primær behandling af fremskreden eller metastatisk kolorektal cancer bekræftede, at kombinationen af ​​to midler var veltolereret. De mest almindelige AE'er var kutan toksicitet, hymenopagnesæmi, opkastning og træthed, og der opstod ingen nye AE'er. Foreløbige resultater viser synergistisk effekt. PD-1 monoterapi er blevet godkendt til behandling af mSI-H/dMMR patienter med kolorektal cancer. Den godkendte PD-1 mAb omfatter Nivolumab og Pembrolizumab. Cetuximab kombineret med kemoterapi er standardbehandlingen for RAS vildtype (RAS-WT) kolorektal cancer. Fase II kliniske forsøg med Avelumab (PD-L1) i kombination med cetuximab og kemoterapi til primær RAS/BRAF vildtype, MSI eller MSS kolorektal cancer er i gang; Et fase Ib/II studie af Pembrolizumab i kombination med cetuximab hos patienter med RAS-WT metastatisk kolorektal cancer i linje 2 og derover er også i gang. I nogle små forsøg viste PD-1 monoklonalt antistof kombineret med Regorafenib initial effekt hos patienter med fremskreden kolorektal cancer af MSS-typen. EGFR-signalvejblokker kombineret med PD-1-antistof, en ny behandlingsform, er af stor betydning for at berige indholdet af immunterapi til patienter med kolorektal cancer, forbedre overlevelsesprognosen for patienter og søge efter nye effektprædiktorer.

Som konklusion forventes dette studie på den ene side at bekræfte, at RAS og RAF vildtype fremskreden kolorektal cancer og MSS-type kan drage fordel af Sintilimab kombineret med Regorafenib-behandling, og samtidig observere den effektive hastighed af dette regime i mutantgruppen for at give reference til klinisk selektion.