Wirksamkeit und Sicherheit von Sintilimab in Kombination mit Regorafenib und Cetuximab/Sintilimab in Kombination mit Regorafenib in der Posterior-Line-Therapie des fortgeschrittenen Darmkrebses (Regosinti)

Mehr als 1,8 Millionen neue Fälle von Darmkrebs und 881.000 Todesfälle werden weltweit im Jahr 2018 erwartet, was laut dem Global Cancer Statistics Report 2018 etwa einer von zehn Krebserkrankungen entspricht der zweite weltweit. Die Inzidenz und Sterblichkeit von Darmkrebs haben in China in den letzten zehn Jahren zugenommen. Die Inzidenz von Darmkrebs hängt mit Ernährungsgewohnheiten, Fettleibigkeit und Lebensstil zusammen.

Die neueste nationale Krebsstatistik „Analysis of Malignant Tumor Epidemiology in China in 2015“ zeigt, dass die Inzidenz und Mortalität von Darmkrebs in China an dritter bzw. fünfter Stelle stehen. Die Inzidenz und Sterblichkeit von Darmkrebs war in städtischen Gebieten höher als in ländlichen Gebieten und bei Männern höher als bei Frauen. Im Jahr 2010 betrug die Inzidenz von Darmkrebs in China 26,70/100.000 in städtischen Gebieten und 15,01/100.000 in ländlichen Gebieten, was 1,78-mal höher war als in ländlichen Gebieten. Die fünf Städte mit der höchsten Inzidenz in China sind Shenzhen, Xiamen, Tonghua in Jilin, Guangzhou und der Bezirk Yueyanglou in Hunan, während die fünf Städte im Landkreis Hai 'an die untersten fünf Städte sind Jiangsu, Stadt Tengzhou in Shandong, Landkreis Lianshui in Jiangsu, Bezirk Tong'an in Xiamen und Stadt Taixing in Jiangsu. und begann in der Altersgruppe über 50 Jahre schnell anzusteigen, erreichte das Maximum in der Altersgruppe über 70 Jahre und nahm nach 80 Jahren ab.

Bei fortgeschrittenem Darmkrebs mit systemischer Chemotherapie und lokaler Strahlentherapie, synchroner oder sequentieller Bestrahlung und Chemotherapie, mangelnder Spezifität, gleichzeitiger Abtötung von Tumorzellen und normalen Zellen, um eine schädigende Wirkung auf den menschlichen Körper zu erzielen, und die traditionellen zytotoxischen Chemotherapeutika weiter Verbesserung der Resistenz von bösartigen Tumoren klinische Heilwirkung des Raumes ist daher sehr begrenzt, daher starke Spezifität, Nebenwirkungen von relativ kleinen Tumor molekulare gezielte Therapie wurde allmählich die drei konventionellen Chirurgie, Strahlentherapie und Chemotherapie Behandlungsmethode des vierten Modells.Epidermaler Wachstumsfaktor -Rezeptor (EGFR) ist ein klares Ziel für die Behandlung von fortgeschrittenem Darmkrebs. Die Immuntherapie war in den letzten Jahren ein heißes Thema. Auf dem Gebiet des Darmkrebses wurden seit der ASCO im Jahr 2015 sukzessive Studien zur MSI-H-Population durchgeführt. die MSI-H-Population macht nur 5 % der Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs aus a nd 12-15 % des gesamten Darmkrebses aus, und die Patientengruppe, die davon profitiert, ist sehr begrenzt.

Zu den klinischen Studien, die die Drittlinienbehandlung von MCRC mit Cetuximab bestätigen, gehören Bond, NCICCO.17, usw. Das primäre Ziel des NCICCO.17 Die Studie sollte die Wirksamkeit von Cetuximab bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs untersuchen, bei denen die Chemotherapie fehlschlug und die Chemotherapie abgesetzt wurde. Es wurde bestätigt, dass Cetuximab im Vergleich zur besten unterstützenden Behandlung die Überlebenszeit von Patienten verlängern und die Verschlechterung der Lebensqualität hinauszögern kann, was sich in einer Verzögerung der Verschlechterung des Allgemeinzustands und der körperlichen Funktion äußert, und hat offensichtliche Vorteile bei der Verbesserung der Symptome , die die Rolle von Cetuximab in der Drittlinienbehandlung hervorhebt. Cetuximab wurde 2004 in den USA und Europa für die Zweitlinienbehandlung von fortgeschrittenem Darmkrebs zugelassen. Cetuximab in Kombination mit Irinotecan ist die Standard-Zweitlinienbehandlung für MCRC mit Oxaliplatin-Versagen. Diese Studie umfasste die europäische BOND-Studie, die MABEL-Studie, die lateinamerikanische LABEL-Studie und die australische ELSIE-Studie. Alle Patienten wurden auf EGFR getestet und Irinotecan schlug fehl. Die Ergebnisse zeigten, dass die Ansprechrate (ORR), die Krankheitskontrollrate (DCR), die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) und die Gesamtüberlebenszeit (OS) bei verschiedenen Populationen ähnlich waren, was darauf hinweist, dass Cetuximab die ORR und das PFS verbesserte Position von Cetuximab in der Zweitlinienbehandlung von mCRC wurde gefestigt. Am 18. September 2019 hat Chinas National Medical Products Administration (SFDA) Cetuximab auf der Grundlage der Tailor-Studie offiziell für die Erstlinienbehandlung von metastasierendem Darmkrebs vom RAS-Wildtyp zugelassen. Die Tailor-Studie verglich die Wirksamkeit und Sicherheit der Erstlinienbehandlung mit Cetuximab in Kombination mit FOLFOX-4 (5-FU/LV+ Oxaliplatin) mit FOLFOX-4 ohne Cetuximab bei Patienten mit metastasierendem kolorektalem Karzinom (MCRC) vom RAS-Wildtyp Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, und die sekundären Endpunkte umfassten das Gesamtüberleben, die Gesamtansprechrate sowie Sicherheit und Verträglichkeit. Forschung an der Gruppe von 393 Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (mCRC) vom RAS-Wildtyp mit Cetuximab in Kombination mit FOLFOX4 im Vergleich zur Anwendung von FOLFOX allein - 4, verbesserte den primären Endpunkt des Patienten signifikant, außerdem hat sich der sekundäre Endpunkt signifikant verbessert und wurde gut vertragen Behandlung, keine unerwarteten Nebenwirkungen, gute Sicherheit und Verträglichkeit.

Basierend auf KEYNOTE-016, KEYNOTE-164 und KEYNOTE-028 wurde Pembrolizumab für die Behandlung der Linie 1 und höher bei Patienten mit MSI-H/DMMR-Darmkrebs mit einer ORR von 36 % zugelassen. Die CheckMate-142-Studie war eine Multi-Kohorten-Phase-II-Studie, in der sich Nivolumab als wirksame Monotherapie bei Patienten mit mSI-H /dMMR-Linie 2 oder höher bei Darmkrebs zeigte. Phase-Ib/II-Studien mit Pembrolizumab in Kombination mit Cetuximab zur primären Behandlung von fortgeschrittenem oder metastasiertem Darmkrebs mit monoklonalem EGFR-Antikörper vom RAS-Wildtyp bestätigten, dass die Kombination aus zwei Wirkstoffen gut vertragen wurde. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hauttoxizität, Hymenopagnesiämie, Erbrechen und Müdigkeit, und es traten keine neuen Nebenwirkungen auf. Vorläufige Ergebnisse zeigen synergistische Wirkung. Die PD-1-Monotherapie wurde für die Behandlung von mSI-H /dMMR-Patienten mit Darmkrebs zugelassen. Der zugelassene PD-1-mAb umfasst Nivolumab und Pembrolizumab. Cetuximab in Kombination mit einer Chemotherapie ist die Standardbehandlung für Darmkrebs vom RAS-Wildtyp (RAS-WT). Klinische Phase-II-Studien zu Avelumab (PD-L1) in Kombination mit Cetuximab und Chemotherapie bei primärem RAS/BRAF-Wildtyp-, MSI- oder MSS-Darmkrebs laufen; eine Phase-Ib/II-Studie zu Pembrolizumab in Kombination mit Cetuximab bei Patienten mit RAS-WT metastasierendes kolorektales Karzinom der Linie 2 und höher ist ebenfalls im Gange. In einigen kleinen Studien zeigte der monoklonale PD-1-Antikörper in Kombination mit Regorafenib eine anfängliche Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs vom MSS-Typ. Der Blocker des EGFR-Signalwegs in Kombination mit PD-1-Antikörpern, einem neuen Behandlungsmodus, ist von großer Bedeutung, um den Inhalt der Immuntherapie für Patienten mit Darmkrebs zu bereichern, die Überlebensprognose von Patienten zu verbessern und nach neuen Wirksamkeitsprädiktoren zu suchen.

Zusammenfassend wird erwartet, dass diese Studie einerseits bestätigt, dass fortgeschrittener Dickdarmkrebs vom RAS- und RAF-Wildtyp und MSS-Typ von Sintilimab in Kombination mit der Regorafenib-Behandlung profitieren können, und gleichzeitig die effektive Rate dieses Regimes beobachtet in der Mutantengruppe, um eine Referenz für die klinische Selektion bereitzustellen.