Efficacia e sicurezza di Sintilimab in combinazione con Regorafenib e Cetuximab / Sintilimab in combinazione con Regorafenib nella terapia della linea posteriore del carcinoma colorettale avanzato (Regosinti)

Nel 2018 sono previsti in tutto il mondo oltre 1,8 milioni di nuovi casi di cancro del colon-retto e 881.000 decessi, pari a circa un cancro su 10, secondo il Global Cancer Statistics Report 2018. il secondo al mondo. L'incidenza e la mortalità del cancro del colon-retto sono aumentate in Cina nell'ultimo decennio. L'incidenza del cancro del colon-retto è associata a modelli dietetici, obesità e stile di vita.

Le ultime statistiche nazionali sul cancro, "Analysis of Malignant Tumor Epidemiology in China in 2015", hanno mostrato che l'incidenza e la mortalità del cancro del colon-retto si collocano rispettivamente al terzo e al quinto posto in Cina. L'incidenza e la mortalità del cancro del colon-retto erano entrambe più elevate nelle aree urbane che nelle aree rurali, e quella dei maschi era superiore a quella delle femmine. nelle aree rurali, che era 1,78 volte superiore a quella nelle aree rurali. Le prime cinque città di incidenza in Cina sono Shenzhen, Xiamen, Tonghua di Jilin, Guangzhou e il distretto di Yueyanglou di Hunan, mentre le ultime cinque città sono la contea di Hai 'an di Jiangsu, città di Tengzhou nello Shandong, contea di Lianshui nello Jiangsu, distretto di Tong 'an di Xiamen e città di Taixing nello Jiangsu. L'indagine del 2010 sul cancro del colon-retto in Cina ha mostrato che l'incidenza del cancro del colon-retto era bassa nella fascia di età inferiore ai 50 anni, e ha iniziato a salire rapidamente nella fascia di età superiore ai 50 anni, ha raggiunto il massimo nella fascia di età superiore ai 70 anni e si è ridotta dopo gli 80 anni.

Per il carcinoma del colon-retto avanzato, con chemioterapia sistemica e radioterapia locale, radioterapia sincrona o sequenziale e trattamento chemioterapico privo di specificità, allo stesso tempo uccide le cellule tumorali e le cellule normali per produrre un effetto dannoso sul corpo umano e i tradizionali farmaci chemioterapici citotossici per favorire migliorare la resistenza dell'effetto curativo clinico del tumore maligno dello spazio è molto limitato, quindi, forte specificità, gli effetti collaterali della terapia molecolare mirata del tumore relativamente piccolo sono diventati gradualmente i tre metodi convenzionali di trattamento chirurgico, radioterapico e chemioterapico del quarto modello. Fattore di crescita epidermico recettore (EGFR) è un chiaro obiettivo per il trattamento del carcinoma colorettale avanzato. L'immunoterapia è stata un tema caldo negli ultimi anni. Nel campo del carcinoma colorettale, gli studi sulla popolazione MSI-H sono stati condotti successivamente dall'ASCO nel 2015. Tuttavia, la popolazione MSI-H rappresenta solo il 5% dei pazienti con carcinoma colorettale avanzato a nd 12-15% del cancro colorettale totale e la popolazione che ne beneficia è molto limitata.

Gli studi clinici che confermano il trattamento di terza linea del MCRC con cetuximab includono Bond, NCICCO.17, etc.L'obiettivo primario del NCICCO.17 studio era quello di valutare l'efficacia di cetuximab in pazienti con carcinoma colorettale avanzato che non avevano risposto alla chemioterapia e avevano cessato di ricevere la chemioterapia. È stato confermato che rispetto al miglior trattamento di supporto, il cetuximab può prolungare il periodo di sopravvivenza dei pazienti e ritardare il deterioramento della qualità della vita, che si manifesta ritardando il deterioramento delle condizioni generali e della funzione fisica e presenta evidenti vantaggi nel migliorare i sintomi , evidenziando il ruolo di cetuximab nel trattamento di terza linea. Cetuximab è stato approvato per il trattamento di seconda linea del carcinoma colorettale avanzato negli Stati Uniti e in Europa nel 2004. Cetuximab in combinazione con irinotecan è il trattamento standard di seconda linea per MCRC con insufficienza di oxaliplatino. Questo studio includeva lo studio europeo BOND, lo studio MABEL, lo studio latinoamericano LABEL e lo studio australiano ELSIE. Tutti i pazienti sono stati testati per EGFR e l'irinotecan ha fallito. I risultati hanno mostrato che il tasso di risposta (ORR), il tasso di controllo della malattia (DCR), il tempo di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tempo di sopravvivenza globale (OS) erano simili tra le diverse popolazioni, indicando che il cetuximab ha migliorato l'ORR e la PFS. è stata consolidata la posizione di Cetuximab nel trattamento di seconda linea del mCRC. Il 18 settembre 2019, la National Medical Products Administration (SFDA) cinese ha ufficialmente approvato cetuximab per il trattamento di prima linea del carcinoma colorettale metastatico RAS wild-type sulla base dello studio Tailor. Lo studio Tailor ha confrontato l'efficacia e la sicurezza del trattamento di prima linea con cetuximab in combinazione con FOLFOX-4 (5-FU/LV+ oxaliplatino) rispetto a FOLFOX-4 senza cetuximab in pazienti con carcinoma colorettale metastatico di tipo RAS (MCRC). l'endpoint era la sopravvivenza libera da progressione e gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale, il tasso di risposta globale, la sicurezza e la tollerabilità. La ricerca nel gruppo di 393 pazienti con carcinoma colorettale metastatico (mCRC) RAS wild-type con cetuximab ha combinato FOLFOX4 rispetto all'utilizzo di FOLFOX da solo - 4, ha migliorato significativamente l'endpoint primario del paziente, inoltre, l'endpoint secondario è migliorato in modo significativo e ben tollerato trattamento, nessuna reazione avversa inaspettata, buona sicurezza e tollerabilità.

Sulla base di KEYNOTE-016, KEYNOTE-164 e KEYNOTE-028, Pembrolizumab è stato approvato per il trattamento di linea 1 e superiore in pazienti con carcinoma colorettale MSI-H/DMMR, con un'ORR del 36%. Lo studio CheckMate -142 era uno studio multi-coorte di fase II in cui Nivolumab si è dimostrato efficace in monoterapia nei pazienti con carcinoma del colon-retto mSI-H/dMMR di linea 2 o superiore. Gli studi di fase Ib/II di pembrolizumab in combinazione con cetuximab per RAS wild-type, trattamento primario con anticorpi monoclonali EGFR del carcinoma colorettale avanzato o metastatico hanno confermato che la combinazione di due agenti era ben tollerata. Gli eventi avversi più comuni sono stati tossicità cutanea, imenopagnesemia, vomito e affaticamento e non si sono verificati nuovi eventi avversi. I risultati preliminari mostrano un effetto sinergico. La monoterapia con PD-1 è stata approvata per il trattamento di pazienti con mSI-H/dMMR con carcinoma colorettale. Il mAb PD-1 approvato include Nivolumab e Pembrolizumab. Il cetuximab combinato con la chemioterapia è il trattamento standard per il carcinoma colorettale RAS wild-type (RAS-WT). Sono in corso studi clinici di fase II su Avelumab (PD-L1) in combinazione con cetuximab e chemioterapia per il carcinoma colorettale primario RAS/BRAF wild-type, MSI o MSS; uno studio di fase Ib/II su pembrolizumab in combinazione con cetuximab in pazienti con È in corso anche il carcinoma colorettale metastatico RAS-WT della linea 2 e superiore. In alcuni piccoli studi, l'anticorpo monoclonale PD-1 combinato con Regorafenib ha mostrato un'efficacia iniziale nei pazienti con carcinoma colorettale avanzato di tipo MSS. Il bloccante della via di segnalazione dell'EGFR combinato con l'anticorpo PD-1, una nuova modalità di trattamento, è di grande importanza per arricchire il contenuto dell'immunoterapia per i pazienti con carcinoma del colon-retto, migliorare la prognosi di sopravvivenza dei pazienti e cercare nuovi predittori di efficacia.

In conclusione, questo studio, da un lato, dovrebbe confermare che il carcinoma colorettale avanzato RAS e RAF wild-type e il tipo MSS possono beneficiare di Sintilimab in combinazione con il trattamento con Regorafenib e, allo stesso tempo, osservare il tasso effettivo di questo regime nel gruppo mutante, in modo da fornire un riferimento per la selezione clinica.