Eficácia e Segurança do Sintilimabe Combinado com Regorafenibe e Cetuximabe/Sintilimabe Combinado com Regorafenibe na Terapia de Linha Posterior do Câncer Colorretal Avançado (Regosinti)

Mais de 1,8 milhão de novos casos de câncer colorretal e 881.000 mortes são esperados em todo o mundo em 2018, representando cerca de um em cada 10 tipos de câncer, de acordo com o Global Cancer Statistics Report 2018. A incidência de câncer colorretal ocupa o terceiro lugar no mundo e a mortalidade classifica o segundo no mundo. A incidência e a mortalidade do câncer colorretal aumentaram na China na última década. A incidência do câncer colorretal está associada a padrões alimentares, obesidade e estilo de vida.

As últimas estatísticas nacionais de câncer, "Análise da Epidemiologia do Tumor Maligno na China em 2015", mostraram que a incidência e a mortalidade do câncer colorretal ficaram em terceiro e quinto lugar na China, respectivamente. A incidência e a mortalidade do câncer colorretal foram maiores nas áreas urbanas do que nas rurais, e a dos homens foi maior que a das mulheres. Em 2010, a incidência de câncer colorretal na China foi de 26,70/100.000 nas áreas urbanas e 15,01/100.000 nas áreas rurais, que foi 1,78 vezes maior do que nas áreas rurais. Jiangsu, Tengzhou City of Shandong, Lianshui County of Jiangsu, Tong 'an District of Xiamen and Taixing City of Jiangsu. A pesquisa de câncer colorretal de 2010 na China mostrou que a incidência de câncer colorretal era baixa na faixa etária abaixo de 50 anos, e começou a subir rapidamente na faixa etária acima de 50 anos, atingiu o máximo na faixa etária acima de 70 anos e diminuiu após os 80 anos.

Para câncer colorretal avançado, com quimioterapia sistêmica e radioterapia local, radiação síncrona ou sequencial e falta de especificidade do tratamento quimioterápico, ao mesmo tempo em que mata células tumorais e células normais para produzir efeito de dano ao corpo humano, e os tradicionais medicamentos quimioterápicos citotóxicos para promover melhorar a resistência do tumor maligno efeito curativo clínico do espaço é muito limitado, portanto, forte especificidade, efeitos colaterais de relativamente pequeno tumor alvo molecular terapia gradualmente tornou-se a cirurgia convencional três, radioterapia e método de tratamento quimioterápico do quarto modelo. Fator de crescimento epidérmico receptor (EGFR) é um alvo claro para o tratamento do câncer colorretal avançado. A imunoterapia tem sido um tópico importante nos últimos anos. No campo do câncer colorretal, estudos na população MSI-H foram realizados sucessivamente desde a ASCO em 2015. a população MSI-H representa apenas 5% dos pacientes com câncer colorretal avançado a nd 12-15% do câncer colorretal total, e a população de benefícios é muito limitada.

Os estudos clínicos que confirmam o tratamento de terceira linha de MCRC com cetuximabe incluem Bond, NCICCO.17, etc.O principal objetivo do NCICCO.17 estudo foi investigar a eficácia do cetuximabe em pacientes com câncer colorretal avançado que falharam na quimioterapia e pararam de receber quimioterapia. Foi confirmado que, em comparação com o melhor tratamento de suporte, o cetuximabe pode prolongar o período de sobrevida dos pacientes e retardar a deterioração da qualidade de vida, que se manifesta no retardo da deterioração da condição geral e da função física, e tem vantagens óbvias na melhora dos sintomas , destacando o papel do cetuximabe no tratamento de terceira linha. Cetuximab foi aprovado para o tratamento de segunda linha de câncer colorretal avançado nos Estados Unidos e na Europa em 2004. Cetuximab combinado com irinotecan é o tratamento padrão de segunda linha para MCRC com falha de oxaliplatina. Este estudo incluiu o estudo europeu BOND, o estudo MABEL, o estudo latino-americano LABEL e o estudo australiano ELSIE. Todos os pacientes foram testados para EGFR e o irinotecano falhou. Os resultados mostraram que a taxa de resposta (ORR), a taxa de controle da doença (DCR), o tempo de sobrevida livre de progressão (PFS) e o tempo de sobrevida global (OS) foram semelhantes entre as diferentes populações, indicando que o Cetuximab melhorou a ORR e a PFS. a posição do Cetuximab no tratamento de segunda linha do mCRC foi consolidada. Em 18 de setembro de 2019, a Administração Nacional de Produtos Médicos da China (SFDA) aprovou oficialmente o cetuximabe para o tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático de tipo selvagem RAS com base no estudo Tailor. O estudo Tailor comparou a eficácia e a segurança do tratamento de primeira linha com cetuximabe combinado com FOLFOX-4 (5-FU/LV+ oxaliplatina) versus FOLFOX-4 sem cetuximabe em pacientes com câncer colorretal metastático de tipo selvagem RAS (MCRC). O endpoint foi a sobrevida livre de progressão e os endpoints secundários incluíram a sobrevida global, a taxa de resposta global e a segurança e tolerabilidade. A pesquisa no grupo de 393 pacientes com câncer colorretal metastático (mCRC) de tipo selvagem RAS com FOLFOX4 combinado com cetuximabe em comparação com o uso de FOLFOX sozinho - 4, melhora significativamente o ponto final primário do paciente, além disso, o ponto final secundário melhorou significativamente e é bem tolerado tratamento, nenhuma reação adversa inesperada, boa segurança e tolerabilidade.

Com base no KEYNOTE-016, KEYNOTE-164 e KEYNOTE-028, o pembrolizumabe foi aprovado para tratamento de linha 1 e acima em pacientes com câncer colorretal MSI-H/DMMR, com uma ORR de 36%. O estudo CheckMate -142 foi um estudo multi-coorte, de fase II, no qual Nivolumab demonstrou ser uma monoterapia eficaz em pacientes com câncer colorretal de linha 2 ou mSI-H /dMMR superior. Os ensaios de fase Ib/II de Pembrolizumabe em combinação com cetuximabe para RAS de tipo selvagem, anticorpo monoclonal EGFR tratamento primário de câncer colorretal avançado ou metastático confirmaram que a combinação de dois agentes foi bem tolerada. Os EAs mais comuns foram toxicidade cutânea, himenopagnesemia, vômito e fadiga, e nenhum novo EA ocorreu. Resultados preliminares mostram efeito sinérgico. A monoterapia com PD-1 foi aprovada para o tratamento de pacientes com mSI-H/dMMR com câncer colorretal. O mAb PD-1 aprovado inclui Nivolumab e Pembrolizumab. Cetuximab combinado com quimioterapia é o tratamento padrão para câncer colorretal tipo selvagem RAS (RAS-WT). Estão em andamento ensaios clínicos de fase II de Avelumabe (PD-L1) em combinação com cetuximabe e quimioterapia para câncer colorretal RAS/BRAF primário de tipo selvagem, MSI ou MSS; Um estudo de fase Ib/II de Pembrolizumabe em combinação com cetuximabe em pacientes com O câncer colorretal metastático RAS-WT da linha 2 e acima também está em andamento. Em alguns pequenos ensaios, o anticorpo monoclonal PD-1 combinado com Regorafenibe mostrou eficácia inicial em pacientes com câncer colorretal avançado do tipo MSS. O bloqueador da via de sinalização do EGFR combinado com o anticorpo PD-1, um novo modo de tratamento, é de grande importância para enriquecer o conteúdo da imunoterapia para pacientes com câncer colorretal, melhorar o prognóstico de sobrevida dos pacientes e buscar novos preditores de eficácia.

Em conclusão, espera-se que este estudo, por um lado, confirme que o câncer colorretal avançado tipo selvagem RAS e RAF e o tipo MSS podem se beneficiar do tratamento com Sintilimabe combinado com Regorafenibe e, ao mesmo tempo, observar a taxa efetiva desse regime no grupo mutante, de modo a servir de referência para a seleção clínica.