A regorafenibbel kombinált sintilimab és a cetuximab / regorafenibbel kombinált sintilimab hatékonysága és biztonságossága az előrehaladott vastagbélrák (Regosinti) hátsó vonali terápiájában

A 2018-as Global Cancer Statistics Report szerint világszerte több mint 1,8 millió új vastag- és végbélrákos megbetegedés és 881 000 haláleset várható 2018-ban, ami körülbelül minden tizedik rákbetegséget jelenti. A vastag- és végbélrák előfordulása a harmadik helyen áll a világon, a halálozási arány pedig a második a világon. A vastag- és végbélrák előfordulása és mortalitása nőtt Kínában az elmúlt évtizedben. A vastag- és végbélrák előfordulása a táplálkozási szokásokkal, az elhízással és az életmóddal függ össze.

A legfrissebb nemzeti rákstatisztika, „A rosszindulatú daganatok epidemiológiájának elemzése Kínában 2015-ben” azt mutatta, hogy a vastag- és végbélrák előfordulása és mortalitása Kínában a harmadik, illetve az ötödik helyen áll. A vastagbélrák incidenciája és mortalitása magasabb volt a városi területeken, mint a vidéki területeken, a férfiaké pedig magasabb, mint a nőké. 2010-ben Kínában a vastagbélrák előfordulása 26,70/100 000 volt a városi területeken és 15,01/100 000 vidéki területeken, ami 1,78-szor magasabb volt, mint a vidéki területeken. Az öt leggyakoribb kínai város Shenzhen, Xiamen, Tonghua of Jilin, Guangzhou és Yueyanglou kerület Hunan, míg az alsó öt város Hai'an megye. Jiangsu, Tengzhou város Shandong, Lianshui megye Jiangsu, Tong 'an kerület Xiamen és Taixing város Jiangsu. A 2010-es kínai vastagbélrák felmérés azt mutatta, hogy a vastag- és végbélrák előfordulása alacsony volt az 50 év alatti korcsoportban. és az 50 év feletti korosztályban rohamosan emelkedni kezdett, a 70 év felettieknél elérte a maximumot, 80 év felett pedig csökkent.

Előrehaladott vastagbélrák esetén szisztémás kemoterápiával és lokális sugárterápiával, szinkron vagy szekvenciális sugárkezeléssel és kemoterápiás kezeléssel a specifikusság hiánya, egyidejűleg a daganatsejtek és a normál sejtek elpusztítása az emberi szervezetben károsító hatás kiváltására, valamint a hagyományos citotoxikus kemoterápiás gyógyszerek továbbfejlesztése a rosszindulatú daganatok rezisztenciájának javítása klinikai gyógyító hatása a tér nagyon korlátozott, ezért erős specificitása, mellékhatásai viszonylag kisméretű daganat molekuláris célzott terápia fokozatosan vált a három hagyományos műtéti, sugárterápiás és kemoterápiás kezelési módszer a negyedik modell.Epidermális növekedési faktor A receptor (EGFR) egyértelmű célpontja az előrehaladott vastagbélrák kezelésének. Az immunterápia az elmúlt években forró téma volt. A vastag- és végbélrák területén az ASCO 2015 óta folyamatosan végeztek MSI-H populációra vonatkozó vizsgálatokat. az MSI-H populáció az előrehaladott vastagbélrákos betegek mindössze 5%-át teszi ki a és a teljes vastagbélrák 12-15%-a, és a haszon populáció nagyon korlátozott.

Az MCRC harmadik vonalbeli kezelését cetuximabbal megerősítő klinikai vizsgálatok közé tartozik Bond, NCICCO.17, stb.Az NCICCO elsődleges célja.17 Egy tanulmány a cetuximab hatékonyságát vizsgálta előrehaladott vastagbélrákos betegeknél, akiknél nem sikerült a kemoterápia, és abbahagyták a kemoterápiát. Megerősítést nyert, hogy a legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva a cetuximab meghosszabbíthatja a betegek túlélési idejét és késlelteti az életminőség romlását, ami az általános állapot és a fizikai funkciók romlásának késleltetésében nyilvánul meg, és nyilvánvaló előnyökkel jár a tünetek javításában. , kiemelve a cetuximab szerepét a harmadik vonalbeli kezelésben. A cetuximabot 2004-ben engedélyezték az előrehaladott vastagbélrák második vonalbeli kezelésére az Egyesült Államokban és Európában. A cetuximab irinotekánnal kombinálva az oxaliplatin-elégtelenséggel járó MCRC szokásos második vonalbeli kezelése. Ez a tanulmány magában foglalta az európai BOND-vizsgálatot, a MABEL-vizsgálatot, a latin-amerikai LABEL-vizsgálatot és az ausztrál ELSIE-vizsgálatot. Minden betegnél EGFR-tesztet végeztek, és az irinotekán sikertelen volt. Az eredmények azt mutatták, hogy a válaszarány (ORR), a betegségkontroll arány (DCR), a progressziómentes túlélési idő (PFS) és a teljes túlélési idő (OS) hasonló volt a különböző populációkban, ami azt jelzi, hogy a cetuximab javította az ORR-t és a PFS-t. A cetuximab helyzete az mCRC második vonalbeli kezelésében megszilárdult. 2019. szeptember 18-án a Kínai Orvosi Termékek Hivatala (SFDA) hivatalosan jóváhagyta a cetuximabot a RAS vad típusú metasztatikus vastag- és végbélrák első vonalbeli kezelésére a Tailor vizsgálat alapján. A Tailor vizsgálat a cetuximabbal és FOLFOX-4-gyel (5-FU/LV+ oxaliplatin) kombinált első vonalbeli kezelés hatékonyságát és biztonságosságát hasonlította össze a cetuximab nélküli FOLFOX-4-gyel a RAS vad típusú metasztatikus vastagbélrákban (MCRC) szenvedő betegeknél. végpont a progressziómentes túlélés volt, a másodlagos végpontok pedig a teljes túlélés, az általános válaszarány, valamint a biztonságosság és tolerálhatóság volt. A 393 RAS vad típusú metasztatikus vastag- és végbélrákos (mCRC) betegcsoportban végzett kutatások, akik cetuximabbal kombinált FOLFOX4-et kaptak, összehasonlítva a FOLFOX önmagában történő alkalmazásával – 4, jelentősen javították a beteg elsődleges végpontját, emellett a másodlagos végpont is jelentősen javult, és jól tolerálható. kezelés, nincs váratlan mellékhatás, jó a biztonság és a tolerálhatóság.

A KEYNOTE-016, KEYNOTE-164 és KEYNOTE-028 alapján a pembrolizumabot MSI-H/DMMR vastag- és végbélrákos betegek 1-es és magasabb vonalbeli kezelésére engedélyezték, 36%-os ORR-rel. A CheckMate -142 vizsgálat egy több kohorszos, II. fázisú vizsgálat volt, amelyben a nivolumab hatékony monoterápiának bizonyult 2. vonalú vagy magasabb mSI-H/dMMR vastagbélrákban szenvedő betegeknél. A pembrolizumab cetuximabbal kombinált Ib/II. fázisú vizsgálatai előrehaladott vagy metasztatikus vastagbélrák RAS vad típusú, EGFR monoklonális antitestes elsődleges kezelésében megerősítették, hogy a két hatóanyag kombinációja jól tolerálható. A leggyakoribb mellékhatások a bőrtoxicitás, a hymenopagnesemia, a hányás és a fáradtság voltak, és nem fordult elő új AE. Az előzetes eredmények szinergikus hatást mutatnak. A PD-1 monoterápiát vastag- és végbélrákos mSI-H/dMMR betegek kezelésére engedélyezték. A jóváhagyott PD-1 mAb magában foglalja a nivolumabot és a pembrolizumabot. A cetuximab kemoterápiával kombinálva a RAS vad típusú (RAS-WT) vastagbélrák standard kezelése. Folyamatban vannak az avelumab (PD-L1) cetuximabbal és kemoterápiával kombinált II. fázisú klinikai vizsgálatai a primer RAS/BRAF vad típusú, MSI vagy MSS vastagbélrák kezelésére; A pembrolizumab cetuximabbal kombinált Ib/II. fázisú vizsgálata cetuximabbal szenvedő betegeknél A RAS-WT metasztatikus vastag- és végbélrák 2-es és magasabb vonala szintén folyamatban van. Néhány kisebb vizsgálatban a PD-1 monoklonális antitest Regorafenibbel kombinálva kezdeti hatékonyságot mutatott MSS típusú előrehaladott vastagbélrákban szenvedő betegeknél. Az EGFR jelátviteli út blokkoló PD-1 antitesttel kombinálva, egy új kezelési mód nagy jelentőséggel bír a vastag- és végbélrákos betegek immunterápia tartalmának gazdagításában, a betegek túlélési prognózisának javításában és új hatékonysági prediktorok keresésében.

Összefoglalva, ez a tanulmány egyrészt várhatóan megerősíti, hogy a RAS és a RAF vad típusú előrehaladott vastagbélrák és MSS-típus esetében előnyös lehet a szintilimab Regorafenib-kezeléssel kombinálva, és ezzel egyidejűleg megfigyelheti ennek a kezelési rendnek a hatásos arányát. a mutáns csoportban, hogy referenciaként szolgáljon a klinikai szelekcióhoz.