Effekt og sikkerhet av Sintilimab kombinert med Regorafenib og Cetuximab / Sintilimab kombinert med Regorafenib i posterior linjebehandling av avansert kolorektal kreft (Regosinti)

Mer enn 1,8 millioner nye tilfeller av tykk- og endetarmskreft og 881 000 dødsfall forventes over hele verden i 2018, noe som utgjør omtrent en av 10 krefttilfeller, ifølge Global Cancer Statistics Report 2018. Forekomsten av tykktarmskreft er den tredje i verden og dødelighetsrangene den andre i verden. Forekomsten og dødeligheten av tykktarmskreft har økt i Kina det siste tiåret. Forekomsten av tykktarmskreft er assosiert med kostholdsmønstre, fedme og livsstil.

Den siste nasjonale kreftstatistikken, "Analysis of Malignant Tumor Epidemiology in China in 2015", viste at forekomsten og dødeligheten av tykktarmskreft ble henholdsvis tredje og femte i Kina. Forekomsten og dødeligheten av tykktarmskreft var både høyere i urbane områder enn i landlige områder, og for menn var høyere enn for kvinner. I 2010 var forekomsten av tykktarmskreft i Kina 26,70/100 000 i urbane områder og 15,01/100 000 på landsbygda, som var 1,78 ganger høyere enn i landlige områder. De fem beste forekomstbyene i Kina er Shenzhen, Xiamen, Tonghua i Jilin, Guangzhou og Yueyanglou-distriktet i Hunan, mens de fem nederste byene er Hai 'an County i Jiangsu, Tengzhou City of Shandong, Lianshui County of Jiangsu, Tong 'an District of Xiamen og Taixing City of Jiangsu. Undersøkelsen fra 2010 av tykktarmskreft i Kina viste at forekomsten av tykktarmskreft var lav i aldersgruppen under 50 år, og begynte å stige raskt i aldersgruppen over 50 år, nådde maksimum i aldersgruppen over 70 år, og gikk ned etter 80 år.

For avansert kolorektal kreft, med systemisk kjemoterapi og lokal strålebehandling, synkron eller sekvensiell stråling og kjemoterapibehandling mangel på spesifisitet, samtidig med å drepe tumorceller og normale celler for å produsere skadevirkning på menneskekroppen, og de tradisjonelle cytotoksiske kjemoterapimedisinene for å videre forbedre motstanden av ondartet svulst klinisk kurativ effekt av plassen er svært begrenset, derfor sterk spesifisitet, bivirkninger av relativt liten svulst molekylær målrettet terapi ble gradvis de tre konvensjonelle kirurgi, strålebehandling og kjemoterapi behandlingsmetode av den fjerde modellen.Epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) er et klart mål for behandling av avansert tykk- og endetarmskreft. Immunterapi har vært et hett tema de siste årene. Innenfor kolorektal kreft har studier på MSI-H-populasjonen blitt utført suksessivt siden ASCO i 2015. MSI-H-populasjonen utgjør bare 5 % av pasientene med avansert kolorektal kreft 12-15% av total tykktarmskreft, og fordelspopulasjonen er svært begrenset.

Kliniske studier som bekrefter tredjelinjebehandlingen av MCRC med cetuximab inkluderer Bond, NCICCO.17, etc. Hovedmålet med NCICCO.17 studien var å undersøke effekten av cetuximab hos pasienter med avansert kolorektal kreft som mislyktes med kjemoterapi og sluttet å motta kjemoterapi. Det er bekreftet at sammenlignet med den beste støttende behandlingen, kan cetuximab forlenge pasientens overlevelsesperiode og forsinke forringelsen av livskvaliteten, noe som manifesterer seg i å forsinke forverringen av generell tilstand og fysisk funksjon, og har åpenbare fordeler ved å forbedre symptomene. , som fremhever rollen til cetuximab i tredjelinjebehandling. Cetuximab ble godkjent for andrelinjebehandling av avansert tykktarmskreft i USA og Europa i 2004. Cetuximab kombinert med irinotekan er standard andrelinjebehandling for MCRC med oksaliplatinsvikt. Denne studien inkluderte den europeiske BOND-studien, MABEL-studien, den latinamerikanske LABEL-studien og den australske ELSIE-studien. Alle pasientene ble testet for EGFR og irinotecan mislyktes. Resultatene viste at responsraten (ORR), sykdomskontrollrate (DCR), progresjonsfri overlevelsestid (PFS) og total overlevelsestid (OS) var like blant forskjellige populasjoner, noe som indikerer at Cetuximab forbedret ORR og PFS. posisjonen til Cetuximab i andrelinjebehandlingen av mCRC ble konsolidert. Den 18. september 2019 godkjente Kinas nasjonale medisinske produktadministrasjon (SFDA) offisielt cetuximab for førstelinjebehandling av RAS villtype metastatisk kolorektal kreft basert på Tailor-studien. Tailor-studien sammenlignet effekten og sikkerheten av førstelinjebehandling med cetuximab kombinert med FOLFOX-4 (5-FU/LV+ oxaliplatin) versus FOLFOX-4 uten cetuximab hos pasienter med RAS villtype metastatisk kolorektal kreft (MCRC). endepunktet var progresjonsfri overlevelse, og sekundære endepunkter inkluderte total overlevelse, total responsrate og sikkerhet og toleranse. Forskning i gruppen av 393 RAS villtype metastatisk kolorektal cancer (mCRC) pasienter med cetuximab kombinert FOLFOX4 sammenlignet med bruk av FOLFOX alene - 4, forbedrer pasientens primære endepunkt betydelig, i tillegg har det sekundære endepunktet forbedret seg betydelig, og godt tolerert behandling, ingen uventede bivirkninger, god sikkerhet og toleranse.

Basert på KEYNOTE-016, KEYNOTE-164 og KEYNOTE-028 ble Pembrolizumab godkjent for behandling i linje 1 og over hos pasienter med MSI-H/DMMR kolorektal kreft, med en ORR på 36 %. CheckMate -142-studien var en multi-kohort, fase II-studie der Nivolumab ble vist å være effektiv monoterapi hos pasienter med linje 2 eller høyere mSI-H/dMMR kolorektal kreft. Fase Ib/II-studier av Pembrolizumab i kombinasjon med cetuximab for RAS villtype, EGFR monoklonalt antistoff primærbehandling av avansert eller metastatisk kolorektal kreft bekreftet at kombinasjonen av to midler ble godt tolerert. De vanligste bivirkningene var kutan toksisitet, hymenopagnesemi, oppkast og tretthet, og ingen nye bivirkninger oppsto. Foreløpige resultater viser synergistisk effekt. PD-1 monoterapi er godkjent for behandling av mSI-H/dMMR-pasienter med tykktarmskreft. Den godkjente PD-1 mAb inkluderer Nivolumab og Pembrolizumab. Cetuximab kombinert med kjemoterapi er standardbehandlingen for RAS villtype (RAS-WT) kolorektal kreft. Fase II kliniske studier av Avelumab (PD-L1) i kombinasjon med cetuximab og kjemoterapi for primær RAS/BRAF villtype, MSI eller MSS kolorektal kreft pågår; En fase Ib/II studie av Pembrolizumab i kombinasjon med cetuximab hos pasienter med RAS-WT metastatisk tykktarmskreft i linje 2 og høyere pågår også. I noen små studier viste PD-1 monoklonalt antistoff kombinert med Regorafenib initial effekt hos pasienter med MSS type avansert kolorektal kreft. EGFR-signalveiblokker kombinert med PD-1-antistoff, en ny behandlingsmodus, er av stor betydning for å berike innholdet av immunterapi for pasienter med tykktarmskreft, forbedre overlevelsesprognosen til pasienter og søke etter nye effektprediktorer.

Avslutningsvis forventes denne studien på den ene siden å bekrefte at RAS og RAF villtype avansert kolorektal kreft og MSS-type kan dra nytte av Sintilimab kombinert med Regorafenib-behandling, og samtidig observere den effektive frekvensen av dette regimet i mutantgruppen, for å gi referanse for klinisk seleksjon.