Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sintilimabu w skojarzeniu z regorafenibem i cetuksymabu / Sintilimabu w skojarzeniu z regorafenibem w terapii tylnej linii zaawansowanego raka jelita grubego (Regosinti)

Według raportu Global Cancer Statistics Report 2018 na całym świecie spodziewanych jest ponad 1,8 miliona nowych przypadków raka jelita grubego i 881 000 zgonów, co stanowi około jednego na 10 przypadków raka. Częstość występowania raka jelita grubego zajmuje trzecie miejsce na świecie, a śmiertelność drugi na świecie. Częstość występowania i śmiertelność z powodu raka jelita grubego wzrosła w Chinach w ostatniej dekadzie. Częstość występowania raka jelita grubego jest związana ze wzorcami żywieniowymi, otyłością i stylem życia.

Najnowsze krajowe statystyki dotyczące raka „Analiza epidemiologii nowotworów złośliwych w Chinach w 2015 r.” wykazały, że zachorowalność i śmiertelność z powodu raka jelita grubego zajmują odpowiednio trzecie i piąte miejsce w Chinach. Zapadalność i śmiertelność z powodu raka jelita grubego były zarówno wyższe na obszarach miejskich niż na obszarach wiejskich, jak i wśród mężczyzn była wyższa niż wśród kobiet. na obszarach wiejskich, która była 1,78 razy wyższa niż na obszarach wiejskich. Pięć największych miast w Chinach to Shenzhen, Xiamen, Tonghua w Jilin, Guangzhou i dystrykt Yueyanglou w Hunan, a pięć najsłabszych miast to Hai 'an w hrabstwie Jiangsu, miasto Shandong Tengzhou, hrabstwo Lianshui w Jiangsu, dystrykt Tong 'an w Xiamen i miasto Taixing w Jiangsu. Badanie raka jelita grubego w Chinach z 2010 r. wykazało, że częstość występowania raka jelita grubego była niska w grupie wiekowej poniżej 50 lat, i zaczął gwałtownie rosnąć w grupie wiekowej powyżej 50 lat, osiągając maksimum w grupie wiekowej powyżej 70 lat i zmniejszając się po 80 roku życia.

W przypadku zaawansowanego raka jelita grubego, z ogólnoustrojową chemioterapią i miejscową radioterapią, synchronicznym lub sekwencyjnym napromieniowaniem i chemioterapią brak swoistości, w tym samym czasie zabijanie komórek nowotworowych i prawidłowych komórek w celu wytworzenia efektu uszkodzenia organizmu ludzkiego, a tradycyjne cytotoksyczne leki chemioterapeutyczne w celu dalszego poprawa odporności guza złośliwego kliniczny efekt leczniczy przestrzeni jest bardzo ograniczony, dlatego silna specyficzność, skutki uboczne stosunkowo małej terapii celowanej molekularnie guza stopniowo stały się trzema konwencjonalnymi metodami leczenia chirurgii, radioterapii i chemioterapii czwartego modelu. Naskórkowy czynnik wzrostu receptor (EGFR) jest wyraźnym celem leczenia zaawansowanego raka jelita grubego. Immunoterapia to gorący temat ostatnich lat. W dziedzinie raka jelita grubego badania na populacji MSI-H prowadzone są sukcesywnie od ASCO w 2015 roku. populacja MSI-H stanowi jedynie 5% pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego a i 12-15% wszystkich przypadków raka jelita grubego, a populacja korzystająca z leczenia jest bardzo ograniczona.

Badania kliniczne potwierdzające trzeci rzut leczenia MCRC cetuksymabem obejmują Bond, NCICCO.17, itp. Głównym celem NCICCO.17 Celem pracy było zbadanie skuteczności cetuksymabu u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego, u których chemioterapia zakończyła się niepowodzeniem i zaprzestali jej otrzymywania. Potwierdzono, że w porównaniu z najlepszym leczeniem wspomagającym cetuksymab może wydłużyć czas przeżycia pacjentów i opóźnić pogorszenie jakości życia, co przejawia się w opóźnianiu pogorszenia ogólnego stanu i sprawności fizycznej oraz ma oczywiste zalety w zakresie poprawy objawów , podkreślając rolę cetuksymabu w leczeniu trzeciej linii. Cetuksymab został zatwierdzony do leczenia drugiego rzutu zaawansowanego raka jelita grubego w Stanach Zjednoczonych i Europie w 2004 roku. Cetuksymab w skojarzeniu z irynotekanem jest standardowym leczeniem drugiego rzutu MCRC z niepowodzeniem oksaliplatyny. Badanie to obejmowało europejskie badanie BOND, badanie MABEL, badanie LABEL w Ameryce Łacińskiej oraz badanie ELSIE w Australii. Wszyscy pacjenci zostali poddani badaniu na obecność EGFR, a irynotekan nie powiódł się. Wyniki wykazały, że odsetek odpowiedzi (ORR), wskaźnik kontroli choroby (DCR), czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) i całkowity czas przeżycia (OS) były podobne w różnych populacjach, co wskazuje, że cetuksymab poprawił ORR i PFS. pozycja cetuksymabu w drugiej linii leczenia mCRC została ugruntowana. W dniu 18 września 2019 r. chińska Narodowa Administracja ds. Produktów Medycznych (SFDA) oficjalnie zatwierdziła cetuksymab do leczenia pierwszego rzutu przerzutowego raka jelita grubego typu dzikiego RAS w oparciu o badanie Tailor. W badaniu Tailor porównywano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia pierwszego rzutu cetuksymabem w skojarzeniu z FOLFOX-4 (5-FU/LV+ oksaliplatyna) z FOLFOX-4 bez cetuksymabu u pacjentów z RAS typu dzikiego z przerzutami raka jelita grubego (MCRC). punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji, a drugorzędowymi punktami końcowymi były całkowity czas przeżycia, całkowity odsetek odpowiedzi oraz bezpieczeństwo i tolerancja. Badania w grupie 393 pacjentów z RAS typu dzikiego z przerzutowym rakiem jelita grubego (mCRC) otrzymujących cetuksymab w skojarzeniu z FOLFOX4 w porównaniu z samym FOLFOXem – 4, istotnie poprawiają pierwszorzędowy punkt końcowy pacjenta, ponadto drugorzędowy punkt końcowy uległ znacznej poprawie, a dobrze tolerowany leczenie, brak nieoczekiwanych działań niepożądanych, dobre bezpieczeństwo i tolerancja.

Na podstawie danych KEYNOTE-016, KEYNOTE-164 i KEYNOTE-028 pembrolizumab został dopuszczony do leczenia linii 1. i wyższych u pacjentów z rakiem jelita grubego z MSI-H/DMMR, z ORR wynoszącym 36%. Badanie CheckMate -142 było wielokohortowym badaniem fazy II, w którym niwolumab okazał się skuteczny w monoterapii u pacjentów z rakiem jelita grubego mSI-H/dMMR linii 2 lub wyższej. Badania fazy Ib/II pembrolizumabu w skojarzeniu z cetuksymabem w pierwotnym leczeniu przeciwciałem monoklonalnym EGFR typu dzikiego RAS zaawansowanego lub przerzutowego raka jelita grubego potwierdziły, że połączenie dwóch leków było dobrze tolerowane. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były toksyczność skórna, hymenopagnezemia, wymioty i zmęczenie, przy czym nie wystąpiły żadne nowe zdarzenia niepożądane. Wstępne wyniki wskazują na działanie synergistyczne. Monoterapia PD-1 została zatwierdzona do leczenia pacjentów z mSI-H/dMMR z rakiem jelita grubego. Zatwierdzone mAb PD-1 obejmuje niwolumab i pembrolizumab. Cetuksymab w połączeniu z chemioterapią to standardowe leczenie raka jelita grubego typu dzikiego RAS (RAS-WT). Trwają badania kliniczne II fazy awelumabu (PD-L1) w skojarzeniu z cetuksymabem i chemioterapią w przypadku pierwotnego raka jelita grubego typu dzikiego RAS/BRAF, MSI lub MSS; badanie fazy Ib/II pembrolizumabu w skojarzeniu z cetuksymabem u pacjentów z RAS-WT raka jelita grubego z przerzutami linii 2 i powyżej jest również w toku. W niektórych małych badaniach przeciwciało monoklonalne PD-1 w połączeniu z regorafenibem wykazało początkową skuteczność u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego typu MSS. Bloker szlaku sygnałowego EGFR w połączeniu z przeciwciałem PD-1, nowy tryb leczenia, ma ogromne znaczenie dla wzbogacenia treści immunoterapii chorych na raka jelita grubego, poprawy rokowania przeżycia pacjentów oraz poszukiwania nowych predyktorów skuteczności.

Podsumowując, niniejsze badanie z jednej strony ma potwierdzić, że zaawansowany rak jelita grubego z RAS i RAF typu dzikiego oraz typ MSS mogą odnieść korzyści z leczenia Sintilimabem w skojarzeniu z regorafenibem, a jednocześnie zaobserwować efektywną częstość tego schematu w grupie mutantów, aby zapewnić odniesienie do selekcji klinicznej.