Účinnost a bezpečnost sintilimabu v kombinaci s regorafenibem a cetuximabem / sintilimabu v kombinaci s regorafenibem v terapii zadní linie pokročilého kolorektálního karcinomu (Regosinti)

V roce 2018 se celosvětově očekává více než 1,8 milionu nových případů rakoviny tlustého střeva a konečníku a 881 000 úmrtí, což představuje podle Global Cancer Statistics Report 2018 asi jeden z 10 případů rakoviny. Incidence rakoviny tlustého střeva a konečníku je na třetím místě na světě a úmrtnost je na prvním místě. druhý na světě. Výskyt a úmrtnost na rakovinu tlustého střeva a konečníku se v Číně v posledním desetiletí zvýšily. Výskyt rakoviny tlustého střeva a konečníku souvisí se stravovacími návyky, obezitou a životním stylem.

Poslední národní statistika rakoviny, „Analýza epidemiologie zhoubných nádorů v Číně v roce 2015“, ukázala, že incidence a úmrtnost na kolorektální karcinom jsou v Číně na třetím a pátém místě. Incidence a mortalita kolorektálního karcinomu byla vyšší v městských oblastech než ve venkovských oblastech a u mužů byla vyšší než u žen. V roce 2010 byla incidence kolorektálního karcinomu v Číně 26,70/100 000 v městských oblastech a 15,01/100 000 ve venkovských oblastech, což bylo 1,78krát vyšší než ve venkovských oblastech. Mezi pět hlavních měst výskytu v Číně patří Shenzhen, Xiamen, Tonghua of Jilin, Guangzhou a Yueyanglou District of Hunan, zatímco dolních pět měst je okres Hai 'an Jiangsu, město Tengzhou of Shandong, okres Lianshui v Jiangsu, okres Tong 'an v Xiamen a město Taixing v Jiangsu. Průzkum kolorektálního karcinomu z roku 2010 v Číně ukázal, že výskyt kolorektálního karcinomu byl nízký ve věkové skupině do 50 let, a začal rychle stoupat ve věkové skupině nad 50 let, maxima dosáhl ve věkové skupině nad 70 let a klesal po 80 letech.

Pro pokročilý kolorektální karcinom se systémovou chemoterapií a lokální radioterapií, synchronním nebo sekvenčním ozařováním a chemoterapií nedostatečná specifita, při současném zabíjení nádorových buněk a normálních buněk, aby došlo k poškození lidského těla, a tradiční cytotoxická chemoterapeutická léčiva pro další zlepšit odolnost zhoubného nádoru klinický léčebný účinek prostoru je velmi omezený, proto se silnou specifičností, vedlejšími účinky relativně malého nádoru molekulárně cílená terapie postupně staly tři konvenční chirurgie, radioterapie a chemoterapie léčebná metoda čtvrtého modelu.Epidermální růstový faktor receptor (EGFR) je jasným cílem pro léčbu pokročilého kolorektálního karcinomu. Imunoterapie je v posledních letech žhavým tématem. V oblasti kolorektálního karcinomu byly od ASCO v roce 2015 postupně prováděny studie na populaci MSI-H. populace MSI-H tvoří pouze 5 % pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem a nd 12-15% celkového kolorektálního karcinomu a přínos populace je velmi omezený.

Klinické studie potvrzující třetí linii léčby MCRC cetuximabem zahrnují Bond, NCICCO.17, atd. Hlavním cílem NCICCO.17 Studie měla zkoumat účinnost cetuximabu u pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem, u kterých selhala chemoterapie a chemoterapii přestali dostávat. Bylo potvrzeno, že ve srovnání s nejlepší podpůrnou léčbou může cetuximab prodloužit dobu přežití pacientů a oddálit zhoršení kvality života, což se projevuje oddálením zhoršení celkového stavu a fyzických funkcí a má zjevné výhody ve zlepšení symptomů , zdůrazňující roli cetuximabu v léčbě třetí linie. Cetuximab byl schválen pro léčbu druhé linie pokročilého kolorektálního karcinomu ve Spojených státech a v Evropě v roce 2004. Cetuximab v kombinaci s irinotekanem je standardní léčbou druhé linie pro MCRC se selháním oxaliplatiny. Tato studie zahrnovala evropskou studii BOND, studii MABEL, latinskoamerickou studii LABEL a australskou studii ELSIE. Všichni pacienti byli testováni na EGFR a irinotekan selhal. Výsledky ukázaly, že míra odpovědi (ORR), míra kontroly onemocnění (DCR), doba přežití bez progrese (PFS) a celková doba přežití (OS) byly u různých populací podobné, což ukazuje, že cetuximab zlepšil ORR a PFS. pozice cetuximabu ve druhé linii léčby mCRC byla konsolidována. Dne 18. září 2019 čínský Národní úřad pro lékařské produkty (SFDA) oficiálně schválil cetuximab pro léčbu první linie metastatického kolorektálního karcinomu RAS divokého typu na základě studie Tailor. Studie Tailor porovnávala účinnost a bezpečnost léčby první linie cetuximabem v kombinaci s FOLFOX-4 (5-FU/LV+ oxaliplatina) oproti FOLFOX-4 bez cetuximabu u pacientů s RAS divokého typu metastatického kolorektálního karcinomu (MCRC). koncovým bodem bylo přežití bez progrese a sekundární cílové ukazatele zahrnovaly celkové přežití, celkovou míru odpovědi a bezpečnost a snášenlivost. Výzkum skupiny 393 pacientů s RAS s divokým metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC) s cetuximabem v kombinaci s FOLFOX4 ve srovnání s použitím samotného FOLFOX - 4 významně zlepšil primární cílový bod pacienta, navíc se významně zlepšil sekundární cílový bod a je dobře tolerován léčba, žádné neočekávané nežádoucí reakce, dobrá bezpečnost a snášenlivost.

Na základě KEYNOTE-016, KEYNOTE-164 a KEYNOTE-028 byl Pembrolizumab schválen pro léčbu linie 1 a vyšší u pacientů s MSI-H/DMMR kolorektálním karcinomem, s ORR 36 %. Studie CheckMate -142 byla multikohortní studie fáze II, ve které bylo prokázáno, že nivolumab je účinný v monoterapii u pacientů s mSI-H /dMMR kolorektálním karcinomem linie 2 nebo vyšší. Studie fáze Ib/II s pembrolizumabem v kombinaci s cetuximabem pro primární léčbu RAS monoklonálními protilátkami EGFR divokého typu u pokročilého nebo metastatického kolorektálního karcinomu potvrdily, že kombinace dvou léčiv byla dobře tolerována. Nejčastějšími AE byly kožní toxicita, hymenopagnesemie, zvracení a únava a žádné nové AE se nevyskytly. Předběžné výsledky ukazují synergický efekt. Monoterapie PD-1 byla schválena pro léčbu pacientů s mSI-H/dMMR s kolorektálním karcinomem. Schválená PD-1 mAb zahrnuje Nivolumab a Pembrolizumab. Cetuximab v kombinaci s chemoterapií je standardní léčbou RAS divokého typu (RAS-WT) kolorektálního karcinomu. Probíhají klinické studie fáze II s avelumabem (PD-L1) v kombinaci s cetuximabem a chemoterapií pro primární RAS/BRAF divokého typu, MSI nebo MSS kolorektální karcinom; Studie fáze Ib/II s pembrolizumabem v kombinaci s cetuximabem u pacientů s Metastatický kolorektální karcinom RAS-WT linie 2 a výše také pokračuje. V některých malých studiích vykazovala monoklonální protilátka PD-1 kombinovaná s regorafenibem počáteční účinnost u pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem typu MSS. Blokátor signální dráhy EGFR v kombinaci s protilátkou PD-1, nový léčebný režim, má velký význam pro obohacení obsahu imunoterapie u pacientů s kolorektálním karcinomem, zlepšení prognózy přežití pacientů a hledání nových prediktorů účinnosti.

Závěrem lze říci, že se očekává, že tato studie na jedné straně potvrdí, že RAS a RAF divokého typu pokročilého kolorektálního karcinomu a MSS typu mohou mít prospěch z léčby Sintilimabem v kombinaci s regorafenibem, a zároveň bude pozorovat efektivní míru tohoto režimu v mutantní skupině, aby se poskytl odkaz pro klinickou selekci.