L-茶氨酸对健康受试者运动皮层兴奋性的影响：双脉冲 TMS 研究

背景与意义：

重度抑郁症 (MDD) 是一种严重的精神疾病，是全球残疾的主要原因。 尽管许多作用于突触单胺水平的抗抑郁药已被用作 MDD 的一线药物治疗，但约三分之一的 MDD 具有药理学抗性。 这些药物的副作用对依从性造成额外的困难，并进一步影响治疗结果。 迫切需要具有互补的神经生物学机制和更好的副作用特征的新型药物治疗剂。 除了单胺系统外，谷氨酸能系统在 MDD 中起着至关重要的作用。

L-茶氨酸（N5-乙基-L-谷氨酰胺）是绿茶中独特的主要精神活性成分。 流行病学研究支持绿茶消费是与抑郁症患病率较低相关的独立因素。 临床前研究证明了 L-茶氨酸在啮齿动物中的抗抑郁作用，并为其 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 和 γ-氨基丁酸 (GABA) 激动剂的药理特性提供了证据。 然而，这些影响尚未在人类身上得到证实。 只有一项开放标签临床试验研究并支持 L-茶氨酸对 MDD 患者的抗抑郁作用。 我们建议使用对脉冲经颅磁刺激 (ppTMS) 来探讨 L-茶氨酸如何通过首先改变健康受试者的皮质兴奋性来操纵额叶区域的谷氨酸能和 GABA 系统。 ppTMS 是一种成熟的技术，用于研究由神经元间 NMDA 和 GABA 受体介导的额叶运动皮层兴奋性。 ppTMS 措施的具体变化，包括受损的短期和长期皮质内抑制（SICI，由 GABA-A 受体介导；LICI，由 GABA-B 受体介导）和皮质内易化作用（ICF，由 NMDA 受体介导），已经被证实在 MDD 中展示。 使用这种技术，我们计划首先研究 L-茶氨酸对健康受试者的神经生物学影响。

假设第一阶段试验提供了 L-茶氨酸对人类受试者运动皮层兴奋性的神经生理学证据，下一阶段对 MDD 患者皮质兴奋性的 L-茶氨酸研究是合理的。 这将为在安慰剂对照设计中进一步探索 L-茶氨酸作为 MDD 增强剂的潜力奠定基础。

目标和假设：

鉴于 L-茶氨酸潜在的 NMDA 和 GABA 激动作用，我们假设它在健康受试者（完成研究的 N=10）中通过增强 NMDA 和 GABA 受体介导的神经传递来增加皮质内抑制和促进作用。

学习程序：

双盲、随机顺序、交叉安慰剂对照，通过 ppTMS 评估单剂量 L-茶氨酸对 10 名健康受试者运动皮层兴奋性的急性影响。

L-茶氨酸或安慰剂的剂量为 400 毫克。 在基线时，受试者将被随机分配到 L-茶氨酸组或安慰剂组，然后在给药前接受 ppTMS 方案。 给药 30 分钟后重复 ppTMS 方案。 然后受试者将在没有任何药物治疗 1 周后返回诊所，并在第二种药物条件下重复上述方案。 视觉模拟量表将用于评估受试者在每次给药前后的心身症状和健康状况。

数据分析方案：

Wilcoxon 检验将用于比较 SICI、LICI 和 ICF 测量的基线到药物后平均值。 预先指定的协变量包括年龄、性别、用手习惯、疲劳程度将在线性回归模型中进行分析。 ICI 和 ICF 值的连续因变量的时间条件关系将通过混合效应模型进行评估。 双侧 P 值 < 0.05 被认为具有统计学意义。