Effekter af L-theanin på motorisk cortex excitabilitet hos raske forsøgspersoner: En parret puls TMS-undersøgelse

Baggrund og betydning:

Major depressive disorder (MDD) er en alvorlig psykisk sygdom og den førende årsag til handicap på verdensplan. Selvom mange antidepressiva, der virker på synaptiske monoaminniveauer, er blevet brugt som førstelinjebehandling af MDD, er omkring en tredjedel af MDD farmakologisk resistente. Bivirkninger af disse medikamenter pålægger yderligere besvær ved overholdelse og påvirker yderligere behandlingsresultatet. Nye farmakoterapeutiske midler med komplementær neurobiologisk mekanisme og bedre bivirkningsprofil er et stort behov. Ud over monoaminsystemet spiller det glutamaterge system en afgørende rolle ved MDD.

L-theanin (N5-ethyl-L-glutamin) er den primære psykoaktive komponent unikt i grøn te. Epidemiologiske undersøgelser understøtter, at indtagelse af grøn te er en uafhængig faktor forbundet med lavere forekomst af depression. Prækliniske undersøgelser har påvist antidepressiv effekt af L-theanin hos gnavere og givet beviser for dets farmakologiske egenskaber af N-methyl-D-aspartat (NMDA) og gamma-aminosmørsyre (GABA) agonisme. Alligevel er disse virkninger ikke blevet bevist hos mennesker. Kun ét åbent klinisk forsøg har undersøgt og understøttet antidepressive virkninger af L-theanin hos MDD-patienter. Vi foreslår at bruge par-puls transkraniel magnetisk stimulering (ppTMS) til at undersøge, hvordan L-theanin kan manipulere glutamaterge- og GABA-systemerne i frontalregionen ved først at ændre kortikal excitabilitet hos raske forsøgspersoner. ppTMS er en veletableret teknik til at undersøge frontal motorisk kortikal excitabilitet medieret af inter-neuron NMDA- og GABA-receptorerne. Specifikke ændringer af ppTMS-mål, herunder svækket kortsigtet og langsigtet intrakortikal hæmning (SICI, medieret af GABA-A-receptor; LICI, medieret af GABA-B-receptor) og intrakortikal facilitering (ICF, medieret af NMDA-receptor), er blevet demonstreret i MDD. Ved at bruge denne teknik planlægger vi først at undersøge de neurobiologiske virkninger af L-theanin hos raske forsøgspersoner.

Indrømmet, at første fase pilotforsøg giver neurofysiologiske beviser for L-theanin på motorisk cortex excitabilitet hos mennesker, kan næste faser af undersøgelser af L-theanin hos MDD patienter cortical excitabilitet være berettiget. Dette vil lægge grundlaget for yderligere udforskning af L-theanins potentiale som et forstærkende middel til MDD i et placebokontrolleret design.

Mål og hypotese:

I betragtning af de potentielle NMDA- og GABA-agonistiske virkninger af L-theanin, antager vi, at det øger intrakortikal hæmning og facilitering gennem forbedring af NMDA- og GABA-receptormedieret neurotransmission hos raske forsøgspersoner (N=10 for at afslutte undersøgelsen).

Undersøgelsesprocedurer:

Dobbeltblindet, randomiseret rækkefølge, cross-over placebokontrolleret til at evaluere akut effekt af enkeltdosis L-theanin på motorisk cortex excitabilitet ved ppTMS hos 10 raske forsøgspersoner.

Dosis af L-theanin eller placebo er 400 mg. Ved baseline vil forsøgspersoner blive randomiseret til L-theanin- eller placebogruppe, og derefter modtage ppTMS-protokol før lægemiddeladministration. ppTMS-protokollen gentages efter 30 minutters administration. Derefter vil forsøgspersoner vende tilbage til klinikken efter 1 uge fri for medicin og gentage ovenstående protokol med den anden lægemiddeltilstand. Visuel analog skala vil blive brugt til at evaluere psykosomatiske symptomer og velbefindende hos forsøgspersonerne før og efter hver lægemiddeladministration.

Dataanalytisk plan:

Wilcoxon-testen vil blive brugt til at sammenligne baseline-til-post-drug-midlerne for SICI-, LICI- og ICF-mål. Forudspecificerede kovariater inkluderer alder, køn, håndfasthed, træthedsniveau vil blive analyseret i lineær regressionsmodel. Tids-betingelse forholdet med kontinuerlige afhængige variabler af ICI og ICF værdier vil blive evalueret af Mixed Effect Model. Tosidet P-værdi < 0,05 anses for statistisk signifikant.