体外光分离疗法对皮肤硬化的影响

背景和理由：

体外光置换术：

在这种免疫调节疗法中，在重新输注给患者之前，在存在光敏剂 8-甲氧基补骨脂素的情况下，用紫外线 (UV) A 照射患者的单采白细胞。 ECP 的作用机制尚未最终阐明。 然而，已经表明 ECP 调节树突状细胞，修改细胞因子谱并刺激几种 T 细胞亚群，特别是调节性 T 细胞 (Treg)。 积累的经验表明 ECP 具有良好的耐受性，没有临床上显着的副作用，也没有长期并发症。 体外光分离疗法可作为一线和二线治疗，并可与全身药物治疗相结合。

硬皮病和 ECP：

硬皮病包括一系列自身免疫性纤维化疾病，其特征在于血管改变、纤维化以及随后的皮肤、皮下组织和肌肉萎缩。 根据疾病的形式，内脏器官也可能受到不同程度的影响（例如 消化道、肺、心脏、肾脏、中枢神经系统）。 它通常分为系统性硬化症（全身性硬皮病）和硬斑病（局限性硬皮病），其特征在于全身型的内脏受累和局限型的疾病仅限于皮肤和皮下组织。 预后主要取决于肾脏、心脏和肺部的表现。

硬皮病的发病机制尚不清楚。 然而，假设内皮细胞有初始损伤，随后发生炎症反应，其中主要是 T 淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞发生病理改变，成纤维细胞激活导致胶原蛋白生成增加和紊乱，最终导致纤维化。 此外，还涉及先天性和获得性免疫反应的改变、微循环紊乱和成纤维细胞功能障碍。

硬皮病患者的治疗非常有限。 它基于免疫抑制，包括全身性类固醇、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、霉酚酸酯或干扰素。 光疗也是硬皮病治疗的主要组成部分，范围从窄带到宽带 UVB、UVA、UVA1、补骨脂素-UVA (PUVA) 和 ECP。 ECP 治疗硬皮病的主要优势是改善其皮肤表现。 尽管如此，也有新的证据表明，ECP 可能在改善口腔孔径大小、关节活动度、皮肤溃疡和功能状态方面发挥作用。 此外，与现有的免疫抑制疗法相比，ECP 的副作用较低。 欧洲皮肤病学论坛建议将 ECP 作为硬皮病患者的二线治疗或辅助治疗的一部分。 目前对于 ECP 治疗硬皮病的持续时间和频率尚无共识。

移植物抗宿主病和 ECP：

移植物抗宿主病是一种复杂的多器官疾病，可作为异基因干细胞移植后的并发症发生。 皮肤受累代表 GvHD 最常见的表现。 根据美国国立卫生研究院的共识，可以进一步细分为急性和慢性 GvHD。皮质类固醇是急性和慢性 GvHD 的一线治疗，但由于其显着的毒性和越来越多的患者发展成类固醇难治性疾病，目前有许多挽救疗法。 ECP 是一种广泛推荐的二线治疗方法，尤其是在类固醇难治性 GvHD 中。

嗜酸性筋膜炎和 ECP：

嗜酸性筋膜炎是一种罕见的病因不明的硬皮病样综合征，以肌筋膜和皮下组织纤维化伴嗜酸性粒细胞浸润为特征。 关于 ECP 治疗嗜酸性筋膜炎的数据很少，但 ECP 可能有益。

目标：

本研究的目的是调查 ECP 对自身免疫性纤维化疾病患者的影响，包括系统性硬化症、硬斑病、硬皮病样 GvHD 和嗜酸性筋膜炎。 更具体地说，将研究以下主题：

1. 皮损的性质和功能：

   1. 在 ECP 治疗期间使用临床评估和皮肤功能参数检查病变和临床未受累的皮肤。 如果可能，检查将在 ECP 治疗开始前和治疗期间进行。 这取决于参与者在参与研究时所处的治疗阶段。
   2. 评估ECP的频率和持续时间对疾病进展的影响。

2. ECP 治疗期间生物标志物的改变：

   1. 在治疗过程中观察特定的潜在生物标志物，以了解 ECP 的作用机制及其对这些生物标志物的影响。
   2. 评估生物标志物作为可能的预后标志物。

学习规划：

单组 10 名受试者的前瞻性、单中心、探索性研究。 十名因系统性硬化症、硬斑病、硬皮病样 GvHD 或嗜酸性筋膜炎而出现硬化性皮肤病变的患者将被纳入该临床研究。 尚未开始首次 ECP 治疗的受试者将优先纳入。 改良的 Rodnan 皮肤评分被广泛接受为评估皮肤硬化的有效方法，因此其结果将被视为本研究的主要结果。 该研究将包括每位纳入患者的 8 次就诊：

筛选访视，第 -2 周和第 0 周之间

基线/纳入访视，第 0 周

中期访问，每 4 周 ± 2

研究访问结束，第 24 ± 2 周

学习环境：

该研究将由 Charité - Universitätsmedizin Berlin 皮肤病学和过敏系毛发和皮肤科学临床研究中心进行。

本研究将招募已经接受或计划接受 ECP 治疗的系统性硬化症或硬化性皮肤病变患者。 换句话说，无论是否参与研究，他们都将接受治疗。 通常，ECP治疗周期需要在诊所住院3天。 研究访问将在柏林 Charité - Universitätsmedizin 皮肤科和过敏科住院期间进行。 如有必要，将在同一环境中与受试者进行额外的约会。

招聘策略：

在皮肤科、性病学和过敏科 - Charité - Universitätsmedizin Berlin 接受 ECP 的患者将被研究调查人员告知该研究。

数据收集方法：

1. 人口统计数据、病史：研究人员将在纳入访视期间对患者的人口统计数据、病史、治疗和药物进行扩展访谈。
2. 改良 Rodnan 皮肤评分：改良 Rodnan 皮肤评分是一种经过验证的评估全球 SSc 皮肤增厚的方法。它将由研究者执行。

3. 皮肤生理和功能参数：将在前臂掌侧或臀部区域（对照）和一个病变皮肤区域（目标病变）的未受累皮肤确定皮肤功能参数，这些参数可能因受试者而异，但最好是在对侧区域选择未受累的皮肤区域。 在进行测量之前，受试者将在环境条件受控（室温 22 °C± 2 °C；相对湿度 50% ± 10%）的房间内休息 30 分钟以适应环境。 研究部位的皮肤必须暴露在空气中。

   将确定以下参数：

   角质层水合作用 (SCH)：SCH 将使用 Corneometer CM 825（Courage + Khazaka，Colonge，Germany）测量，其测量角质层的水合作用水平作为电容。 测量是基于水和其他物质的介电常数的差异。 任意单位范围从 0 到 120，读数越高表示角质层水合作用越高。

   经表皮失水 (TEWL)：TEWL 将使用 Tewameter TM 300（Courage + Khazaka，Colonge，Germany）测量。 仪器的探头通过空心圆柱体内的两对传感器（温度和相对湿度）间接测量皮肤水分蒸发的密度梯度。 水蒸发量以克每小时每平方米为单位。 较高的值表示较高的经表皮失水。

   皮肤紧致度：将使用 Cutometer Dual MPA 580（Courage + Khazaka，Colonge，Germany）。 该仪器测量皮肤在反复吸入和释放循环后的变形。 在测量过程中，皮肤对负压的抵抗力及其返回原始位置的能力实时显示为曲线（穿透深度，单位为毫米/时间）。

   皮肤表面皮脂水平：将使用Sebumeter SM 815 (Courage + Khazaka, Colonge, Germany)。 测量基于油脂点光度法。 测量盒包含一种特殊的胶带，当它与皮肤表面的皮脂接触时会变得透明。 为了进行测量，将盒插入设备上的孔中，在该孔中测量胶带的透明度。 透明度是通过使用孔中的光源通过胶带发送光来测量的。 光被胶带后面的镜子反射，光电管测量透明度。 透光量的变化代表胶带的皮脂含量，以0-350为单位显示。 较高的值表示较高的脂质水平。

   皮肤厚度：将使用具有 20MHz 探头的 Dermascan C 超声扫描仪（Cortex Technology，丹麦）。

4. 生物标志物：生物标志物将通过血液采样确定。 每次采血时将使用两个 CPDa 管和两个血清管。 血样将在住院期间的三个时间点采集；第一天 ECP 开始前、第一天 ECP 治疗后和第三天患者出院时。 将使用 ELISA 确定特定细胞因子和趋化因子的血清水平。 特定 T 细胞亚群的百分比计数将通过荧光激活细胞分选分析 (FACS) 使用以下表面标记获得：CD3、CD4、CD45RA、CD127、CD25、CXCR3、CXCR5 和 CCR6。

数据管理：

将为本研究创建论文源数据。 包括人口统计学、病史、测量结果和临床评分结果在内的数据将在研究访问期间以书面形式完成。 数据管理器使用 IBM SPSS Statistics 26 软件提取源数据中的数据并将其输入数据文件。 该数据库将存储在 Charité - Universitätsmedizin Berlin 的安全数字服务器上。

统计方法：

将进行描述性比较统计分析。 所有参数都将使用集中趋势的度量和变异性或离散度的度量来描述。 这是一项探索性研究，因此没有计划进行正式的样本量计算。

监控：

数据监控：计划中。

危害：由于该研究被认为是非干预性的，因此不会对参与者进行不良事件监测。 无论是否纳入本研究，所有受试者都将接受 ECP 治疗。 此外，所有非侵入性测量以及血液采样将在受试者计划住院期间进行。

审计：未计划。