Wpływ pozaustrojowej fotoferezy na stwardnienie skóry

Tło i uzasadnienie:

Fotofereza pozaustrojowa:

W tej terapii immunomodulacyjnej leukocyty pacjentów poddane aferezie naświetla się ultrafioletem (UV) A w obecności czynnika fotouczulającego, 8-metoksypsoralenu, przed ponownym podaniem pacjentowi. Mechanizm działania ECP nie został jeszcze ostatecznie wyjaśniony. Wykazano jednak, że ECP moduluje komórki dendrytyczne, modyfikuje profil cytokin i stymuluje kilka subpopulacji limfocytów T, w szczególności limfocyty T regulatorowe (Treg). Zgromadzone doświadczenie wskazuje, że ECP jest dobrze tolerowana, bez istotnych klinicznie skutków ubocznych i długotrwałych powikłań. Pozaustrojowa fotofereza jest dostępna zarówno jako terapia pierwszego, jak i drugiego rzutu i może być łączona z ogólnoustrojową terapią lekową.

Twardzina i ECP:

Twardzina skóry obejmuje spektrum autoimmunologicznych zaburzeń włóknienia charakteryzujących się zmianami naczyniowymi, zwłóknieniem, a następnie zanikiem skóry, tkanki podskórnej i mięśni. W zależności od postaci choroby, w różnym stopniu zajęte mogą być również narządy wewnętrzne (np. przewód pokarmowy, płuca, serce, nerki, ośrodkowy układ nerwowy). Zazwyczaj dzieli się ją na twardzinę układową (twardzina uogólniona) i morphea (twardzina zlokalizowana), wyróżniającą się zajęciem trzewnym w postaci uogólnionej oraz chorobą ograniczoną do skóry i tkanki podskórnej w postaci zlokalizowanej. Rokowanie zależy głównie od objawów nerkowych, sercowych i płucnych.

Patogeneza twardziny nie jest dobrze poznana. Przyjmuje się jednak, że dochodzi do wstępnego uszkodzenia komórek śródbłonka, następnie następuje reakcja zapalna, w której patologicznie zmienione zostają głównie limfocyty T, makrofagi i komórki tuczne oraz aktywacja fibroblastów powodująca wzmożoną i zaburzoną produkcję kolagenu, co ostatecznie prowadzi do zwłóknienie. Ponadto dochodzi do zmian we wrodzonej i nabytej odpowiedzi immunologicznej, zaburzeniu mikrokrążenia i dysfunkcji fibroblastów.

Terapia pacjentów z twardziną skóry jest bardzo ograniczona. Polega na immunosupresji, w skład której wchodzą ogólnoustrojowe steroidy, azatiopryna, cyklofosfamid, metotreksat, mykofenolan mofetylu lub interferony. Fototerapia jest również głównym elementem leczenia twardziny skóry i obejmuje zakresy od wąskopasmowego do szerokopasmowego UVB, UVA, UVA1, Psoralen-UVA (PUVA) i ECP. Kluczową zaletą ECP w leczeniu twardziny skóry jest poprawa jej objawów skórnych. Niemniej jednak pojawiają się również dowody sugerujące, że ECP może odgrywać rolę w poprawie rozmiaru otworu w jamie ustnej, ruchomości stawów, owrzodzeń skóry i stanu funkcjonalnego. Ponadto, w przeciwieństwie do dostępnych terapii immunosupresyjnych, ECP ma niski profil skutków ubocznych. Europejskie Forum Dermatologiczne rekomenduje ECP jako terapię drugiego rzutu lub jako element terapii uzupełniającej u pacjentów z twardziną skóry. Obecnie nie ma zgody co do czasu trwania i częstotliwości ECP w leczeniu twardziny skóry.

Choroba przeszczep przeciw gospodarzowi i ECP:

Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi jest złożoną chorobą wielonarządową, która może wystąpić jako powikłanie po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych. Zaangażowanie skóry reprezentuje najczęstszy wygląd GvHD. Zgodnie z Konsensusem Narodowego Instytutu Zdrowia można przeprowadzić dalszą podklasyfikację na ostrą i przewlekłą GvHD. Kortykosteroidy są terapią pierwszego rzutu zarówno w ostrej, jak i przewlekłej GvHD, ale ze względu na znaczną toksyczność i rosnącą liczbę pacjentów, u których rozwija się oporność na steroidy choroby, obecnie dostępnych jest wiele terapii ratunkowych. ECP jest szeroko zalecanym podejściem terapeutycznym jako leczenie drugiego rzutu, zwłaszcza w opornej na steroidy postaci GvHD.

Eozynofilowe zapalenie powięzi i ECP:

Eozynofilowe zapalenie powięzi jest rzadkim zespołem twardzinopodobnym o nieznanej etiologii, charakteryzującym się włóknieniem powięzi mięśniowej i tkanki podskórnej z towarzyszącym naciekiem eozynofili. Istnieje niewiele danych dotyczących ECP w eozynofilowym zapaleniu powięzi, jednak ECP może być korzystne.

Cele:

Celem tego badania jest zbadanie wpływu ECP na pacjentów z autoimmunologicznymi zaburzeniami włóknienia, w tym twardziną układową, twardziną, twardziną GvHD i eozynofilowym zapaleniem powięzi. Dokładniej, zbadane zostaną następujące tematy:

1. Jakość i funkcjonalność zmian skórnych:

   1. Badanie skóry zmienionej chorobowo i niezajętej klinicznie podczas zabiegu ECP z wykorzystaniem oceny klinicznej i parametrów czynnościowych skóry. W miarę możliwości badania będą odbywać się przed rozpoczęciem iw trakcie leczenia ECP. Zależy to od etapu terapii uczestników, w momencie włączania ich do badania.
   2. Ocena wpływu częstości i czasu trwania ECP na przebieg choroby.

2. Zmiana biomarkerów podczas leczenia ECP:

   1. Obserwacja określonych potencjalnych biomarkerów w trakcie leczenia w celu zrozumienia mechanizmu działania ECP oraz jego wpływu na te biomarkery.
   2. Ocena biomarkerów jako możliwych markerów prognostycznych.

Projekt badania:

Prospektywne, monocentryczne, odkrywcze badanie z pojedynczą grupą 10 osób. Do tego badania klinicznego zostanie włączonych dziesięciu pacjentów ze sklerotycznymi zmianami skórnymi spowodowanymi twardziną układową lub morphea, twardzinopodobną GvHD lub eozynofilowym zapaleniem powięzi. Pacjenci, którzy nie rozpoczęli jeszcze pierwszego leczenia ECP, będą preferowani do włączenia. Zmodyfikowana ocena skóry Rodnana jest powszechnie akceptowana jako zwalidowana metoda oceny stwardnienia skóry, dlatego jej wyniki będą uważane za główny wynik w tym badaniu. Badanie obejmie 8 wizyt dla każdego pacjenta objętego badaniem:

Wizyta przesiewowa między tygodniem -2 a tygodniem 0

Wizyta wyjściowa/włączeniowa, tydzień 0

Wizyty pośrednie, co 4 tygodnie ± 2

Wizyta końcowa, tydzień 24± 2

Miejsce nauki:

Badanie zostanie przeprowadzone przez Centrum Badań Klinicznych Badań nad Włosami i Skórą, Oddział Dermatologii i Alergologii, Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Pacjenci z twardziną układową lub sklerotycznymi zmianami skórnymi, którzy już otrzymują lub planują otrzymać leczenie ECP, będą rekrutowani do tego badania. Innymi słowy, otrzymają leczenie niezależnie od ich włączenia do badania. Standardowo do wykonania cyklu leczenia ECP wymagany jest 3-dniowy pobyt pacjenta w klinice. Wizyty studyjne będą realizowane podczas tego pobytu w Klinice Dermatologii i Alergologii Charité - Universitätsmedizin Berlin. W razie potrzeby dodatkowe spotkania z pacjentami zostaną przeprowadzone w tym samym miejscu.

Strategie rekrutacji:

Pacjenci otrzymujący ECP w Klinice Dermatologii, Wenerologii i Alergologii – Charité – Universitätsmedizin Berlin zostaną poinformowani o badaniu przez badaczy.

Metody zbierania danych:

1. Dane demograficzne, historia medyczna: Podczas wizyty włączenia badacz przeprowadzi rozszerzony wywiad z pacjentem na temat jego danych demograficznych, historii medycznej, leczenia i leków.
2. Zmodyfikowana ocena skóry według Rodnana: Zmodyfikowana ocena skóry według Rodnana to sprawdzona metoda oceny pogrubienia skóry w SSc na całym świecie. Zostanie przeprowadzona przez badacza.

3. Fizjologiczne i funkcjonalne parametry skóry: Parametry czynnościowe skóry zostaną określone na niezajętej skórze przedramienia dłoniowego lub w okolicy pośladkowej (kontrola) oraz w jednym uszkodzonym obszarze skóry (zmiana docelowa), które mogą różnić się u poszczególnych pacjentów, ale najlepiej obszar przeciwny do wybranego niezajętego obszaru skóry. Przed wykonaniem pomiarów badani odpoczywają przez 30 minut w pomieszczeniu o kontrolowanych warunkach środowiskowych (temperatura pokojowa 22°C ± 2°C; wilgotność względna 50% ± 10%) w celu aklimatyzacji. Skóra stanowisk badawczych musi być otwarta na powietrze.

   Określone zostaną następujące parametry:

   Uwodnienie warstwy rogowej naskórka (SCH): SCH będzie mierzone za pomocą Corneometer CM 825 (Courage + Khazaka, Colonge, Niemcy), który mierzy poziom uwodnienia warstwy rogowej naskórka jako pojemność elektryczną. Pomiar opiera się na różnicach stałej dielektrycznej wody i innych substancji. Dowolne jednostki mieszczą się w zakresie od 0 do 120, wyższe odczyty wskazują na wyższe nawilżenie warstwy rogowej naskórka.

   Transepidermalna utrata wody (TEWL): TEWL będzie mierzona za pomocą Tewameter TM 300 (Courage + Khazaka, Colonge, Niemcy). Sonda instrumentu mierzy gradient gęstości parowania wody ze skóry pośrednio przez dwie pary czujników (temperatury i wilgotności względnej) wewnątrz wydrążonego cylindra. Parowanie wody wyrażane jest w gramach na godzinę na m². Wyższe wartości wskazują na większą transepidermalną utratę wody.

   Jędrność skóry: zostanie użyty Cutometer Dual MPA 580 (Courage + Khazaka, Colonge, Niemcy). Przyrząd mierzy deformację skóry po powtarzających się cyklach ssania i uwalniania. Odporność skóry na działanie podciśnienia i jej zdolność do powrotu do pierwotnego położenia są wyświetlane w czasie rzeczywistym w postaci krzywych (głębokość penetracji w mm/czas).

   Poziom łoju na powierzchni skóry: Stosowany będzie Sebumeter SM 815 (Courage + Khazaka, Colonge, Niemcy). Pomiar oparty jest na fotometrii plam tłuszczowych. Kaseta pomiarowa zawiera specjalną taśmę, która staje się przezroczysta w kontakcie z sebum na powierzchni skóry. W celu wykonania pomiaru kasetę wkłada się w otwór w urządzeniu, w którym dokonuje się pomiaru przezroczystości taśmy. Przezroczystość jest mierzona poprzez przepuszczanie światła przez taśmę przy użyciu źródła światła w otworze. Światło odbija się od lustra za taśmą, a fotokomórka mierzy przezroczystość. Zmiana ilości przepuszczalności światła reprezentuje zawartość sebum w taśmie, która jest wyświetlana w jednostkach od 0-350. Wyższe wartości wskazują na wyższy poziom lipidów.

   Grubość skóry: Zastosowany zostanie ultrasonograf Dermascan C (Cortex Technology, Dania) z sondą 20 MHz.

4. Biomarkery: Biomarkery zostaną określone poprzez pobranie krwi. Do każdego pobrania krwi będą używane dwie probówki CPDa i dwie probówki z surowicą. Próbki krwi będą pobierane w trzech punktach czasowych podczas pobytu w szpitalu; bezpośrednio przed rozpoczęciem ECP w pierwszej dobie, bezpośrednio po zabiegu ECP w pierwszej dobie i przy wypisie pacjenta w trzeciej dobie. Poziomy określonych cytokin i chemokin w surowicy zostaną określone za pomocą testu ELISA. Zliczenia procentowe określonych subpopulacji komórek T zostaną uzyskane za pomocą analizy sortowania komórek aktywowanej fluorescencją (FACS), przy użyciu następujących markerów powierzchniowych: CD3, CD4, CD45RA, CD127, CD25, CXCR3, CXCR5 i CCR6.

Zarządzanie danymi:

Dla tego badania zostaną utworzone papierowe dane źródłowe. Dane obejmujące dane demograficzne, historię medyczną, wyniki pomiarów i wyniki oceny klinicznej zostaną uzupełnione podczas wizyt studyjnych w formie pisemnej. Dane z danych źródłowych zostaną wyodrębnione i wprowadzone do pliku danych przez menedżera danych za pomocą oprogramowania IBM SPSS Statistics 26. Baza danych będzie przechowywana na zabezpieczonym serwerze cyfrowym Charité - Universitätsmedizin Berlin.

Metody statystyczne:

Przeprowadzona zostanie opisowa porównawcza analiza statystyczna. Wszystkie parametry zostaną opisane za pomocą miar tendencji centralnej oraz miar zmienności lub dyspersji. Jest to badanie eksploracyjne, dlatego formalne obliczenie wielkości próby nie jest planowane.

Monitorowanie:

Monitorowanie danych: zaplanowane.

Szkody: Uczestnicy nie będą monitorowani pod kątem zdarzeń niepożądanych, ponieważ badanie jest uważane za nieinterwencyjne. Wszyscy pacjenci otrzymają leczenie ECP niezależnie od ich włączenia do tego badania. Ponadto wszystkie pomiary nieinwazyjne oraz pobieranie krwi będą wykonywane podczas planowanej hospitalizacji badanych.

Audyt: nie planowany.